原创 | Codebreak变Heartbreak:Kras抑制剂未能延长OS

刚刚结束的ESMO年会上安进公布了其Kras G12C抑制剂Lumakras在一个叫做Codebreak 200的三期临床结果。这个试验招募345位Kras G12C变异经过化疗或免疫疗法治疗后进展的肺癌患者，比较Lumakras与多西他赛对PFS的影响。虽然Lumakras比多西他赛延长一个月的PFS、达到一级终点，但错过关键的二级终点OS、甚至数字上Lumakras要更差（10.6对11.3个月）。安全性方面虽然Lumakras比多西他赛略好，但也有33%患者发生3级以上毒副反应、8位患者因为肝损伤退组。此前FDA已经根据应答率加速批准了Lumakras，CB200是转成正式批准的验证试验。

Kras是最老牌致癌基因、一直被认为是肿瘤帝国的带头大哥，Kras也是最有名的不可成药靶点、直到2013年意外发现这个酶的一个密室结合位点，这个系列试验叫做Codebreak可能是指同时破解成药策略和肿瘤中心控制系统这两个密码。但Kras也因为其蛋白三级结构活性与失活构象转换如同一个跳动的心脏、当然也因为Kras在肿瘤生长的重要地位被称作是肿瘤跳动的心脏，不幸的是这个试验结果更像一个Heartbreak。尽管Lumakras在早期临床显示不错应答率、并因此通过AA通道获批，但应答不够持久是一个早就知道的事实。这个三期临床的应答率和PFS时间都短于CB100，这是三期更复杂人群常见的结果、当然也可能是中值回归规律起了一定作用。

Lumakras是一个靶向疗法、只针对Kras G12C变异人群、而多西他赛理论上对所有快速分裂细胞杀伤一视同仁，所以Lumakras应该更安全、但这个试验显示二者副作用并没有天壤之别。疗效方面Lumakras与多西他赛比如同短跑选手与十项全能选手比百米，也应该更好才对。虽然PFS和应答率小胜，但最关键的OS却被逼平。安进的解释是这个试验本来要招募650位患者、但FDA去年建议减少到345，结果无法看出微小的OS优势，另外进展后交叉用药也掩盖了Lumakras的收益。但这种马后炮难以服人，尤其是数字上Lumakras的OS收益略差。至于交叉用药是否掩盖了OS收益没人能知道，可能有、也可能没有，仅根据PFS的一个月收益就说更可能有OS收益没有道理。这个结果唯一能说明的是Lumakras二线用还是三线用效果一样，因为Lumakras一个月1.8万美元、而多西他赛只有2千美元，所以先用哪个对支付部门还是有很大影响的。当然Lumakras是个口服药物、而多西他赛要静脉滴注，但这个使用方便性值多少钱就要看支付部门的财力了。

Kras的一些早期数据已经显示这个老大在肿瘤并非说一不二， 1/3 Kras变异细胞的Kras RNA被敲低照样生长。早期临床证明同样Kras变异，CRC对药物应答率比肺癌低很多，即使肺癌的应答也比较短暂、说明能代替Kras G12C的机制可以在较短时间内产生。抑制Kras理论上只能抑制肿瘤增长、不能杀死已经存在的肿瘤，但实际上肿瘤细胞这种关键通路被抑制还是会因为各种原因死去、这也是CB200能看到28%应答率的原因。但这种间接杀伤与肿瘤细胞的具体生活环境有关，晚期二线的高异质性很难保证高应答率。当然这些复杂性也给后面的Kras抑制剂一些想象空间，Lumakras虽然最先上车但谁能找到最好座位还有待观察。

CB200试验给我们最清晰的教训是肿瘤药物研发靶点和策略选择的艰难。Kras在这个试验之前对任何人来说都是无可争议的优质靶点、在肿瘤领域的地位如同哥德巴赫猜想在数学中的地位，很多人认为只要Kras成药性问题解决肿瘤治疗会有质的飞跃。反观多西他赛的大哥紫杉醇临床前效果非常一般、要不是NCI植物筛选项目实在没有拿得出手的结果估计根本就进不了临床，但紫杉醇到了临床却显示惊人的广谱疗效。同样的故事也在PD-1等超级重磅药物演绎过，而两个半大孩子却马上可能上市一个ALS新药。制药的江湖一言难尽。