如何应用非他汀类药物进行一级和二级预防？ACC专家共识发布！

根据随机对照试验纳入标准，临床ASCVD患者被定义为急性冠脉综合征（ACS）患者，或有心梗史、稳定型或不稳定型心绞痛、冠脉或其他动脉血运重建、卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）或外周动脉疾病（PAD）的患者（推测为动脉粥样硬化起源）。

临床ASCVD患者可分为极高危、非极高危和基线LDL-C≥190 mg/dL的患者。每组患者的治疗策略不同。中等强度他汀类药物所要实现的LDL-C降幅为30%-49%；高强度他汀类药物要实现LDL-C降幅为≥50%。

未进行他汀治疗或进行低、中强度他汀治疗的≤75岁ASCVD患者，应进行高强度他汀治疗；除外有高强度他汀不耐受史，或可影响药物或剂量选择或安全性的其他特征的患者（如药物相互作用、肝肾功能不全、虚弱等）。

对于应进行高强度他汀治疗的ASCVD患者，当高强度他汀禁忌或或存在易发生不良反应的特征时，可将中强度他汀（如耐受）作为第二选择。

基于有限的数据，考虑在＞75岁个体中应用高强度他汀治疗进行二级预防，但该决定应基于预期获益和竞争性合并症。

1.极高危ASCVD成人

LDL-C降低幅度（百分比）、绝对LDL-C水平和非HDL-C水平应作为ASCVD高危患者的主要考虑因素。

极高危ASCVD成人应首先进行最大耐受剂量的他汀治疗。若达到预期LDL-C降低目标（LDL-C较基线降低≥50%，且LDL-C＜55 mg/dL或非HDL-C<85 mg/dL），则应继续进行他汀治疗，并监测药物依从性、生活方式改变，及LDL-C对持续治疗的反应。

若未达到LDL-C降低目标，临床医生应与患者讨论，以共同决策将非他汀类药物增加至最大耐受剂量的他汀治疗中。若决定不加用其他药物，则应继续当前治疗策略，并监测药物依从性、生活方式改变，以及LDL-C对持续治疗的反应。

若决定加用非他汀类药物，则极高危患者应考虑依折麦布或PCSK9抑制剂作为初始的非他汀类治疗药物。所需LDL-C降幅＜25%、近期ACS（＜3个月）、考虑成本和易用性的患者或更倾向于选择依折麦布；所需LDL-C降幅＞25%的极高危患者或更倾向于选择PCSK9抑制剂。药物的选择还应基于患者偏好。

对于需要更大LDL-C降幅的极高危ASCVD患者，可考虑同时加用两种药物（高强度或最大耐受剂量他汀+依折麦布；最大耐受剂量他汀+PCSK9依折麦布），以更快地降低复发事件风险。

若加用一种非他汀类药物（依折麦布或PCSK9抑制剂）后，极高危仍需要进一步降低LDL-C水平，则可考虑加用第二种循证的非他汀类药物（依折麦布或PCSK9抑制剂）。

如果患者进行了最大耐受剂量的他汀、依折麦布和PCSK9抑制剂治疗后，仍需要进一步降低LDL-C水平，则可考虑加用Bempedoic acid。加用Bempedoic acid的考虑因素为需要进一步降低LDL-C水平（平均降幅约17%），他汀不耐受，患者抵触药物注射。有痛风或肌腱破裂病史的患者，应谨慎使用Bempedoic acid。

无论是否联用其他非他汀类药物，在最大耐受剂量他汀治疗基础上，需要进一步降低LDL-C水平的极高危ASCVD患者，均应转诊至脂质专家和注册营养师处（RD/RDN）。

坚持生活方式改变和药物治疗后，仍有持续性高甘油三酯血症的患者应根据2021 ACC ECDP进行高甘油三酯血症的管理。鉴于高甘油三酯血症与心血管风险增加和胰腺炎相关（尤其是甘油三酯≥500mg/dL的患者）。因此，除降低LDL-C外，ASCVD极高患者也有必要进行高甘油三酯血症的治疗。

2.非极高危ASCVD成人

LDL-C较基线降低≥50%、 LDL-C <70 mg/dL（或HDL-C <100 mg/dL）为此类患者的理想降脂水平。

在服用最大耐受剂量他汀后，如仍需进一步降低LDL-C水平，则应与患者讨论，以共同决策是否加用非他汀类药物。若不再加用其他药物，则继续进行现有治疗方案，并密切监测药物依从性、生活方式改变，及LDL-C对持续治疗的反应。

在联合应用最大耐受剂量他汀类药物、依折麦布或其他非他汀类药物的情况下，若LDL-C降低小于预期，且有他汀类药物不耐受，则可考虑加用PCSK9抑制剂，或用其替代依折麦布，以进一步降低LDL-C。

对于非极高危ASCVD患者，若LDL-C幅度超出了单一药物所能达到的水平，则可同时联用两种药物，以更快地降低复发事件风险。

在加用依折麦布和/或PCSK9抑制剂后，仍需进一步降低LDL-C水平时，可考虑加用bempedoic acid。该药物特别适用于有他汀类药物相关肌肉疼痛的患者。

对于无法耐受PSCK9抑制剂或无法自行注射的患者，也可考虑应用Incisiran。

3.基线LDL-C≥190 mg/dL（非继发性原因）的临床ASCVD成人

如果此类患者的LDL-C水平达到预期（较基线降低≥50%，LDL-C <70 mg/dL或非HDL-C<100 mg/dL），则可继续应用他汀类药物，并监测药物依从性等。

对进行最大耐受剂量他汀治疗后，反应低于预期的患者、应进行常规临床评估，并考虑其他干预措施。此类患者均应考虑转诊至脂质专家和RD/RDN处，尤其是有杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）或纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）的患者。

如果临床ASCVD患者的基线LDL-C≥190 mg/dL，且需要额外降低LDL-C水平＞25%，或有额外的极高危因素，则PCSK9抑制剂可为首选的初始非他汀类治疗药物。

如果此类患者需要达到的LDL-C降幅较大，可同时考虑加用2种药物，以更快地降低复发事件风险。

若加用依折麦布和/或PCSK9抑制剂后，仍需进一步降低LDL-C水平，则可考虑bempedoic acid。

对于LDL-C持续升高≥200 mg/dL的临床ASCVD患者，在无临床或基因诊断为FH的情况下，可在脂质专家护理下进行脂蛋白单采术。

在临床实践中，应监测此类患者对生活方式改变和最大耐受剂量他汀治疗的反应，干预可逆的ASCVD危险因素，必要时选择更强化的联合治疗策略。所有严重高胆固醇血症患者均应进行低饱和脂肪、低胆固醇饮食，并接受RDN的建议。然而，严格控制饮食，对高胆固醇血症的影响也有限。

1.基线LDL-C≥190 mg/dL，伴或不伴ASCVD危险因素的成人

对于LDL-C≥190 mg/dL，无其他高危因素或合并症的患者，治疗目标应为LDL-C降低≥50%且LDL-C＜130 mg/dL。

对于LDL-C≥190 mg/dL，合并多种高危因素或明显亚临床动脉粥样硬化证据的患者，若LDL-C降幅＜50%，LDL-C＞70 mg/dl，则应考虑强化治疗。

对于LDL-C≥190 mg/dL，且合并其他高危险特征的患者，应首先考虑进行最大耐受剂量的他汀治疗。对于LDL-C降低未达到预期目标的患者（LDL-C较基线降低≥50%，且LDL-C<100mg/dL或非HDL-C<130mg/dL），有必要进行常规临床评估和干预，并考虑转诊至脂质专家和RD/RDN处，特别是HoFH患者。

高危患者可考虑在最大耐受剂量他汀基础上，加用依折麦布或PCSK9抑制剂。若加用非他汀类药物单药治疗后，仍需进一步降低LDL-C水平，则可加用第二种非他汀类药物。对于单药治疗无法达到所需LDL-C降低的患者，可考虑联用两种药物，以快速降低事件风险。

如果加用依折麦布或PCSK9抑制剂后，仍需进一步降低LDL-C水平，则可考虑Bempedoic acid。鉴于其在降低LDL-C方面的疗效，FDA已批准Bempedoic acid用于FH治疗。

对于无法耐受PSCK9抑制剂或无法自行注射的患者，也可考虑应用Incisiran进行治疗。

2.LDL-C≥190 mg/dL与妊娠

他汀类药物被推荐用于进行有效避孕且非哺乳期的女性及绝经后女性；FDA建议修改药物说明书，以提示其可用于怀孕的高危患者。

1.LDL-C <190 mg/dL、无ASCVD的40-75岁糖尿病患者

10年ASCVD风险<7.5%，无其他高危特征的40-75岁糖尿病患者，可进行中等强度他汀治疗。除坚持适当的生活方式干预外，此类患者还可使用可溶性膳食纤维和植物甾醇。

对于10年ASCVD风险<7.5%的糖尿病患者，若坚持生活方式治疗和中等强度他汀类药物治疗（依从性较好）后，仍需进一步降低LDL-C（LDL-C降幅＜30%-49%或LDL-C≥100 mg/dL，或非HDL-C≥130 mg/dL），则可考虑进行高强度他汀治疗。

若进行高强度他汀治疗后，仍需进一步降低LDL-C水平，则大多数患者可考虑依折麦布（10 mg/d）作为初始的非他汀治疗药物。

胆酸螯合剂（BAS）具有适度的降糖作用，可使空腹甘油三酯＜300 mg/dL的糖尿病患者获益。如果患者对依折麦布的反应不足或不耐受，也可考虑使用BAS。

2.有心血管危险因素和/或糖尿病特异性风险增强因子的20-39岁成年人或>75岁成人

通常，有ASCVD危险因素的年轻非无ASCVD糖尿病患者的10年ASCVD风险较低，但终身预测风险较高。随着年龄的增加，在30-39岁时患者或具有中等风险。考虑进行终生风险评估或有助于激励患者进行健康的生活方式或治疗。2018 AHA/ACC指南认为，20-39岁的长期糖尿病、蛋白尿、eGFR<60 ml/min/1.73 m²、视网膜病变、神经病变或踝臂指数<0.9的成年人，起始他汀类药物治疗是合理的。

在75岁以后，男性和女性的10年致命性心血管疾病风险分别为70%和40%。如果耐受性较好，糖尿病患者在75岁以后继续中等或高强度他汀治疗是合理的。

对于>75岁的近期或新诊断的糖尿病患者，起始他汀治疗的益处尚未明确。因此，应与患者讨论起始他汀治疗的潜在获益和风险。＞75岁的患者应根据预期寿命、虚弱、多重用药、对不良反应的敏感性和护理目标来个体化抉择是否进行非他汀类药物治疗。

年龄<40岁，无ASCVD，但有ASCVD风险因素的患者，短期ASCVD风险较低，但终生风险较高。预估此类患者的终生ASCVD风险，有助于鼓励其进行健康的生活方式，或有助于降低长期ASCVD风险。

年龄＜40岁，LDL-C≥160 mg/dL和/或有早发心血管疾病家族史的患者或可在他汀治疗中获益。在有早发ASCVD家族史的患者中，进行Lp(a)测量有助于识别需要早期进行他汀治疗的患者。

对于>32岁的患者，冠状动脉钙化（CAC）评分有助于识别具有传统风险因素或早发心血管疾病家族史的患者。此类患者的长期心血管绝对风险更高，更可能在成年早期接受他汀治疗。

2018AHA/ACC胆固醇指南认为，无ASCVD或糖尿病、LDL-C 70-189 mg/dL且预计10年ASCVD风险5%-7.5%的40-75岁患者，应被归为临界风险患者；10年ASCVD风险7.5%-20%的患者为中等风险患者。临界或中等风险患者（预计10年ASCVD风险5%-20%），应起始中等强度他汀类药物治疗，将LDL-C降低30%-49%或LDL-C<100mg/dL。

如果中危ASCVD患者，应用中等强度他汀不能实现预期LDL-C降低（LDL-C降低＜30%-49%，或LDL-C≥100 mg/dL或非HDL-C≥130 mg/dL），则建议进行高强度他汀治疗。

不希望进行他汀治疗或他汀不耐受的高危一级预防患者，可应用依折麦布进行一级预防（在一级预防中的证据有限）。

对于依折麦布不耐受且甘油三酯<300 mg/dL的患者，或因患者偏好，BAS可作为替代药物，但没有证据表明BAS可降低心血管风险。

不建议对ASCVD风险<20%的一级预防患者常规应用非他汀类药物。

对于40-75岁、10年ASCVD风险＞20%的患者，可考虑应用高强度他汀类药物进行一级预防，以实现LDL-C降低幅度≥50%和LDL-C<70 mg/dL（或非HDL-C<100 mg/dL）的目标。

如果服用高强度他汀类药物无法达到LDL-C目标，则可考虑加用依折麦布。指南不常规推荐PCSK9抑制剂用于一级预防患者。

对于＞75岁的一级预防患者，应基于有效的循证数据，在评估患者的非心血管疾病死亡风险、虚弱、对不良反应的易感性和联合用药等情况后，与患者进行讨论，以获得他汀启用的个体化建议。

如果持续存在高甘油三酯血症（空腹甘油三酯≥150 mg/dL），则应参考2021 ACC ECDP对高甘油三酯血症管理指南进行进一步评估和管理。

对于10年ASCVD风险7.5%-20%，无糖尿病或ASCVD、LDL-C 70-189mg/dL的40-75岁成人，尤其是在有风险增强因素的情况下，2018 AHA/ACC指南建议患者起始中等或高强度他汀治疗。

对于10年ASCVD风险5%-7.5%且有额外风险增强因素的患者，开始中等强度他汀治疗可能是合理的。如果对于是否启动他汀类药物仍存在不确定性，CAC评分或有助于此类患者的风险识别和重新分类。不常规推荐，预计10年ASCVD风险<5%或＞20%的患者进行CAC评分。

对于10年ASCVD风险5%-20%且CAC评分为0 AU的患者，在无糖尿病、LDL-C≥190 mg/dL、早发冠心病家族史，或主动吸烟等情况下，建议推迟他汀治疗，在3-5年后再次进行CAC评分。

CAC评分为1-99 AU，且年龄、性别和种族小于第75百分位的患者，可进行中等强度他汀治疗。如果LDL-C降低<30%，或LDL-C≥100 mg/dL，则可考虑采用高强度他汀治疗。

对于接受最大耐受剂量他汀治疗的高危患者，若LDL-C降低＜50%或LDL-C ≥70 mg/dL，则应考虑加用依折麦布。

对于CAC≥1000 AU的患者，如果经最大耐受剂量他汀和依折麦布联合治疗后，仍需进一步降低LDL-C，则可考虑加用PCSK9抑制剂。

由于缺乏bempedoic acid或Incisiran的心血管结局试验，因此共识并未提供相关建议。

另外，中度或重度钙化通常与CAC评分>100 AU相关，此为他汀获益的指南指示。当起始他汀治疗前基线CAC评分为0时，研究者倾向于在5-10年后重新测量CAC。但已接受他汀治疗的患者连续测量CAC的效用降低。

尽管他汀治疗时或出现他汀相关肌肉症状，但真正的他汀不耐受并不常见。仔细评估病史有助于确定症状是否与他汀相关。在评估时，应除外肌肉相关症状的其他原因（如甲状腺功能减退、维生素D缺乏、近期运动），并考虑可增加他汀暴露的药-药相互作用。女性、亚裔和老年患者的他汀相关肌肉症状发生率或增加，这些患者可能会耐受更低剂量的他汀类药物。

SASEs的治疗方法应包括停止他汀类药物治疗，直到症状缓解；随后再进行激发试验以验证肌肉相关症状是否复发。大多数SASEs患者可耐受其他他汀类药物或低剂量的同种药物。

除非对SASEs进行系统且严格的评估和记录，否则不应以非他汀类药物替代他汀类药物。

对于有临床ASCVD，且应用≥2种以上他汀类药物失败的疑似SASEs患者（包括以最低批准剂量或替代他汀记录进行一次试验），或进行最大耐受剂量他汀治疗仍未充分降低LDL-C或非HDL-C水平的患者，可考虑将依折麦布或PCSK9抑制剂作为一线非他汀类药物；可考虑将bempedoic acid和Incisiran作为二线非他汀类药物。对于PSCK9抑制剂依从性差、无法耐受PSCK9抑制剂或无法自行注射的患者，也可考虑应用Incisiran进行治疗。

文献索引：Writing Committee, Lloyd-Jones DM, Morris PB, Ballantyne CM, et al. 2022 ACC Expert Consensus Decision Pathway on the Role of Nonstatin Therapies for LDL-Cholesterol Lowering in the Management of Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk: A Report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee. J Am Coll Cardiol. 2022; Aug 25, 2022.