赛诺菲本想7.5亿美元买下其管线，这家围绕修饰基因的创新药企强在何处？

为何两个拥有相同致病基因的人会出现完全不同的疾病症状？甚至在某些情况下，一个人可能完全不会表现出疾病症状？早在2010年就有学者关注这一问题。当年一文关于单基因遗传病囊性纤维化的可变症状的论述，将修饰基因引入了大众的视线。

一些被预计会出现严重疾病症状的患者，却仅出现轻微症状，这便是遗传修饰因子在起作用。遗传修饰因子（也被称为修饰基因）是一种特定的基因，它可以改善甚至消除由致病基因引起的症状。

修饰基因的存在让科学家们找到了一种新的治疗遗传病症的思路——利用遗传修饰因子对遗传病进行治疗干预。

Maze Therapeutics（以下简称“Maze”）就是将这个思路落实到临床的一家生物制药公司。Maze成立于2018年，总部位于美国旧金山。该公司专注于研究人类自然遗传变异情况，并在实验室中进行大规模的基因筛查，以期发现可以帮助人类免受疾病困扰的基因。Maze聚集了遗传病领域众多知名学者，包括Mark Daly博士、Stephen Elledge博士、Aaron Gitler博士、Sekar Kathiresan医学博士和Jonathan Weissman博士。

Maze部分科学家介绍  动脉网制图

Maze将先进的数据科学方法与一套强大的研发能力相结合，致力于为遗传疾病患者开发新型精准药物。因此，Maze开发了CompassTM平台——它整合了人类基因数据、功能基因组学工具和数据科学技术，以探索已知基因之间的新联系，以及这些联系对易感性、发病时间和疾病进展速度的影响。透过对大规模人类遗传数据的分析，Maze致力将可利用的生物分子转化为新型药物。

CompassTM平台（图源：Maze官网）

2022年1月，Maze宣布完成1.9亿美元的融资。此次融资由Matrix Capital Management 领投，General Catalyst、a16z Bio+Health、Woodline Partners 等机构参投。融资所获资金将用于推进Maze针对经人类遗传学验证的9个精准药物项目，以治疗罕见病、心血管疾病和眼科疾病。其中3个先导研发项目为治疗庞贝症的MZE001项目、治疗慢性肾病的APOL1项目、以及治疗肌萎缩侧索硬化（ALS）的ATXN2项目。

Maze研发管线（图源：Maze官网）

● MZE001项目：临床Ⅱ期，获“孤儿药”称号

进展最快的是处在临床2期的治疗庞贝病的GYS1小分子抑制剂MZE001。此前，Maze公布了MZE001于临床1期试验中的积极结果。在临床前疾病模型中，MZE001 的治疗显示出对 GYS1 的强效选择性抑制，通过减少底物的方法减少了糖原的积累。重要的是，在多个临床前研究中，MZE001治疗的耐受性普遍良好，没有观察到靶上或靶外毒性。

作为GYS1抑制剂，MZE001通过选择性抑制GYS1，限制致病性肝糖原的积聚，实现对庞贝病的治疗。

从机制来说，庞贝病属于一种常染色隐性遗传病，患者染色体中编码酸性α-葡萄糖苷酶（GAA）的基因发生突变后，体内因缺乏GAA而无法分解肝醣，导致肌肉无力、呼吸困难等功能障碍。

早发型庞贝病病情进展迅速，患者周岁左右便有可能死于心力衰竭。而晚发型庞贝病则会带来多器官、系统不可逆的进行性损伤，也极大影响患者生活质量。目前，庞贝病的特异性有效疗法仅有酶替代治疗（ERT），但费用昂贵，且市场长期被赛诺菲一家占据。

此次公布的数据分析显示，MZE001在每日两次720 mg的剂量下表现出良好的耐受性。研究人员使用了一种新型生物标志物——外周血单核细胞（PBMC）糖原，对MZE001在受试者中的疗效进行了评估。给药10天后，各剂量水平下PBMC糖原呈现暴露依赖性降低，这验证了MZE001锁定GYS1的靶向作用。

MZE001试验结果（图源：Maze官网）

2022年8月，美国食品药品管理局 (FDA) 已授予Maze治疗庞贝氏症的在研产品 MZE001 "孤儿药 "称号。

● MZE829项目：临床Ⅰ期，展现治疗慢性APOL1肾病前景

研发进度排在第二的新型口服 APOL1 抑制剂MZE829 已开启临床1 期试验。MZE829是一种口服小分子载脂蛋白L1（APOL1）抑制剂，旨在阻断APOL1孔功能，改善APOL1肾病的表现。

APOL-1介导肾病一种由APOL1基因突变引起的慢性肾病。发表在《The Journal of Clinical Investigation》期刊的一篇文章表明，拥有西非血统的人群(包括许多非洲加勒比人和非裔美国人)容易携带APOL1的两个突变基因（G1和G2），并罹患蛋白尿肾病。

遗传性APOL1基因突变引起的肾病是由一种功能性毒性发展而来，进而导致足状突细胞损伤。这种损伤扰乱了肾的过滤功能，导致蛋白尿的出现，并快速形成进行性肾病。进行性肾病需要透析、肾移植，甚至或引发死亡。现有的治疗方法未能解决该疾病的基因致病机制，因此需要新型、有效的针对APOL1的治疗方法。

此前Maze已经证实，通过药物抑制APOL1孔道功能，可以改善APOL1肾病（AKD）的急性小鼠模型中的白蛋白尿症状。并在2023年举行的美国肾脏病学会（American Society of Nephrology Kidney Week 2023）上，Maze宣布了新型 APOL1 抑制剂的最新临床前研究结果。

大会上，Maze展示了一种新的慢性AKD小鼠模型，该模型为APOL1 G1/G2变异异源型。研究人员通过感染小鼠，使其持续高表达APOL1，并利用一种工程型腺相关病毒（AAV）来表达干扰素-γ（IFNγ），从而导致尿白蛋白/肌酐比值（uACR）升高和糖尿病肾小球硬化。结果显示，口服小分子APOL1抑制剂可显著逆转已在APOL1 G1/G2转基因小鼠中建立的IFNγ诱导的白蛋白尿和肾损伤。

MZE829试验结果（图源：Maze官网）

研究结果表明，APOL1 抑制剂MZE829有可能在慢性 APOL1 肾病小鼠模型中逆转 APOL1 肾病的疾病表现。Maze预计在2024年下半年报告试验数据，以支持进入患者2期临床项目。

● ATXN2项目：动物试验展现延寿潜力，力破渐冻症难题

渐冻症（肌萎缩侧索硬化，ALS）是全球五大绝症之一。而目前FDA批准上市的药物仅4款且疗效甚微，因此渐冻症存在大量未被满足的临床需求。

Maze公司的创始人之一、斯坦福大学教授Aaron Gilter通过全基因筛选发现：ATXN2靶点是调控TDP-43沉积的一个非常有效的靶点。它可限制某种蛋白质TDP-43的毒性，而TDP-43与高达97%的渐冻症病例中出现的病理聚集有关。发表在《Nature》期刊上的研究成果表明，敲除ATXN2基因的渐冻症小鼠的存活期可从20多天延长到300多天。

基于ATXN2这一靶点的药物开发价值，Aaron Gilter教授和清华生物系两位校友联合创办了一山四季生物医药公司，旨在从小分子药物、PROTAC、ASO等多个方面开展针对ATXN2等靶点的创新药物研发，为攻克渐冻症等神经退行性疾病带来新的希望。

2023年3月，由Aaron Gitler教授发起的中国首届运动神经元病及ALS渐冻症峰会在上海张江科技园召开。会上，Aaron Gitler教授分享了基于CRISPR-CAS9基因编辑的筛选平台，以及在此平台上发现的能有效抑制渐冻症靶点Ataxin2的小分子，该分子在小鼠实验中显示出了延长生命长达一年的效果。

未来，Maze公司将进行针对ATXN2的新型 microRNA 基因疗法的开发，并利用其专有的功能基因组学工具来优化其特性，从而将这些重要的研究成果转化为现实。

2023年5月， Maze宣布与赛诺菲签署Maze的糖原合成酶1（GYS1）项目的全球独家许可协议，包括临床候选药物MZE001。根据协议条款，Maze将收到1.5亿美元的付款，包括预付现金和未来股权投资，外加成功商业化后高达6亿美元的里程碑款等费用。

对于Maze而言，赛诺菲是庞贝病领域的龙头药企，与赛诺菲合作可以借助其在庞培病领域的资源和专长，推动MZ-001的临床实验及后续上市，并且收回前期研发成本。如果MZE001在临床试验中取得成功，它将成为庞贝病患者的首个口服治疗药物。

然而，就在同年12月，赛诺菲突然宣布终止这项合作，原因是美国联邦贸易委员会（FTC）因反垄断的原因出面阻挠这项交易。

FTC竞争局代理副局长Nate Soderstrom在新闻稿中表示：“赛诺菲对Maze的庞贝病药物的收购威胁着剥夺患者新的创新治疗方案，并维持对必需的救命药物的过高定价的现状。” FTC的行政申诉文件提及，2021年Maze对外披露开发计划后不久，赛诺菲就将MZE001列为对其垄断庞贝病领域的重大威胁。MZE001不仅可能从赛诺菲的产品夺取大量市场份额，甚至有望完全取而代之，成为庞贝病的标准疗法。

FTC强调，这次交易将扩大赛诺菲对庞贝病治疗的支配能力，并减少行业内对庞贝病新药开发的创新竞争。“患者和医生获得创新的、负担得起的治疗选择至关重要。”

为此，FTC以3比0的投票结果提出行政申诉，并向联邦地区法院寻求临时限制令和初步禁令。

被FTC质疑后，赛诺菲决定放弃引进 Maze Therapeutics 的核心药物MZE001。赛诺菲表示，他们预计与FTC的诉讼将是漫长的，因此将“根据合同条款终止与Maze的协议。赛诺菲仍致力于解决Pompe患者群体的未满足需求。” 赛诺菲表示“尊重但不同意”FTC的行动。Maze首席执行官Jason Coloma在一份声明中表示：“我们对FTC首次挑战我们与赛诺菲GYS1项目许可协议的行为感到失望。”

基因修饰行业起源于20世纪70年代，当时科学家们开始尝试使用病毒载体将外源基因导入细胞中。随着技术的不断进步，ZFNs、TALENs、CRISPR/Cas9等高效的基因编辑工具的出现，使得基因修饰技术得到了广泛的应用和发展。21世纪初，基因修饰技术开始应用于农业、医学和工业等领域，并取得了显著的成果。近年来，随着人们对基因修饰技术的深入研究和应用，该行业呈现出爆发式增长的趋势。

中国在基因药物领域的基础研究和临床试验开展较早，首个临床试验可追溯到1991年（B型血友病患者展开的基因药物治疗临床试验），但当时对基因药物的监管政策法规相对滞后，对于研究开发的多个环节设计的具体内容没有详细要求与规定，约束性不强。2003年，国家药监局发布《人类基因治疗研究和剂型质量控制技术指导原则》，逐步开始加强基因药物的监管。2018年，中国开始加强对基因药物及生物安全等领域的技术指导和法律法规制定。近年来相继发布《基因治疗产品长期随访临床研究技术指导原则（试行》《基因治疗产品非临床研究与评价技术指导原则（试行）》《基因修饰细胞治疗产品非临床研究技术指导原则（试行）》《体内基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》等文件，持续优化我国基因药物监管体系。2022年，国家药监局药审中心发布《体外基因修饰系统药学研究与评价技术指导原则（试行）》，旨在进一步规范和指导体外基因修饰系统的药学研究。

目前，我国基因编辑行业正处于发展前期，初创企业较多，如博雅辑因、辉大基因、邦耀生物、本导基因、瑞风生物和中因科技等。目前已上市的企业仅有7家，分别是北海康成、和元生物、华大基因、金斯瑞生物科技、南模生物、诺思兰德、舒泰神。截至2023年，我国基因编辑行业仍然属于蓝海行业，行业发展潜力较大。

以下是部分在基因编辑领域布局的企业：

动脉网制图  不完整统计

基因修饰行业作为一个前沿领域，虽然展现出了巨大的潜力和发展空间，但仍存在一些亟待解决的问题。技术上的难题依然存在，例如如何实现更精确的基因编辑，避免不必要的脱靶效应；伦理和社会问题也是不可忽视的因素，例如基因编辑是否会对人类社会带来深远影响，是否会引发公平性和伦理性争议；此外，商业化进程中还面临高昂的研发成本和严格的监管要求等问题，这些都是阻碍基因修饰行业快速发展的重要因素。因此，要想充分发挥基因修饰技术的优势，还需要科研人员、政策制定者和社会各界共同努力，寻找解决方案。相信未来基因修饰行业将会有更多的突破和创新出现。