Nature子刊 | 张萍/刘超/杨超团队核膜蛋白SUN2通过调节NS1介导的细胞骨架重组促进黄病毒复制

黄病毒包括登革病毒（DENV）、寨卡病毒(ZIKV)和日本脑炎病毒(JEV)等，大多通过蚊媒传播，是目前流行范围最为广泛、感染人数最多的传染病之一，对全球公共卫生构成巨大威胁。黄病毒的感染不仅引起轻微的、自限性疾病（如登革热与登革出血热），还与神经系统疾病密切相关（如新生儿小头畸形、脑炎、格林-巴利综合征等）。然而，目前临床上仍无针对性药物。

黄病毒是单正链RNA病毒，只能编码十个病毒蛋白，必须募集与挟持宿主蛋白以完成其生命周期。鉴定和阐明参与病毒复制过程的宿主蛋白，可为抗病毒药物的筛选提供新的靶标。

2024年1月5日，中山大学中山医学院张萍教授团队在Nature Communications在线发表了题为“Nuclear membrane protein SUN2 promotes replication of flaviviruses through modulating cytoskeleton reorganization mediated by NS1”的工作。该研究揭示：虽然黄病毒是在细胞质完成复制周期，却需要细胞核膜蛋白的参与。

研究人员首先发现敲除内核膜蛋白SUN2后，多个黄病毒成员包括ZIKV、DENV2和JEV的复制水平明显下降。有趣的是，SUN2的同功蛋白——SUN1的缺失对这些病毒的复制并没有影响。定位于核膜的蛋白是如何调控在细胞质中进行的病毒复制呢？研究人员通过复制子实验和透射电镜实验，发现SUN2主要调控黄病毒的基因组RNA复制，并观察到SUN2参与了病毒诱导的内质网膜重塑和复制囊泡的形成。作为黄病毒RNA复制的重要场所——病毒复制囊泡，是由病毒的非结构蛋白共同驱动细胞骨架和内质网膜重构形成。那么，SUN2是如何调控复制囊泡形成的呢？研究人员发现SUN2敲除后，病毒非结构蛋白NS1与骨架蛋白actin的结合显著下降，并减弱了actin的重构，提示SUN2是介导NS1/actin结合、内质网和细胞骨架重构的关键蛋白。

SUN2位于细胞内核膜，它是如何“遥控”细胞质骨架运动的呢？研究人员推测：SUN2可能通过与之相连的外核膜蛋白（Nesprins）传递机械力，来指导细胞质骨架的运动。免疫共沉淀实验表明SUN2、Nesprin、actin和NS1的确存在互作；在病毒感染后，外核膜蛋白Nesprins以SUN2依赖的方式向核周聚拢。当破坏Nesprins结构完整性后， NS1与actin的互作减弱，表明SUN2与Nesprins共同介导了NS1-actin诱导的复制囊泡的形成。此外， Nesprins的负显性表达，与SUN2敲除一样，显著下调病毒的复制水平。

最后，研究人员利用病毒感染的乳鼠模型，证实SUN2敲除使得寨卡病毒在动物体内的复制、传播和致病力都大大减弱。综上所述，该论文阐明了核膜蛋白SUN2促病毒的机制是：SUN2与Nesprins共同作用，促进NS1-actin诱导的细胞骨架重塑和复制囊泡的形成，调控黄病毒RNA的合成(图1)。这也提示除了细胞质骨架，细胞骨架系统的其它蛋白（如核膜蛋白SUN2和Nesprins)也是黄病毒复制的关键因子。

图1：SUN2促进黄病毒复制的分子机制

中山大学中山医学院张萍教授、刘超副教授和中山大学附属第一医院杨超主任医师为该论文的共同通讯作者，博士后黄燕霞、直博生彭秦钰和硕士生田旭为本论文的共同第一作者。本研究受到国家自然科学基金、广州市科技计划、广东省自然科学基金等项目资助。

原文链接：https://rdcu.be/dvcNF