Nature子刊 | 张萍/刘超/杨超团队核膜蛋白SUN2通过调节NS1介导的细胞骨架重组促进黄病毒复制

2024-01-13 14:01

黄病毒包括登革病毒（DENV）、寨卡病毒(ZIKV)和日本脑炎病毒(JEV)等，大多通过蚊媒传播，是目前流行范围最为广泛、感染人数最多的传染病之一，对全球公共卫生构成巨大威胁。黄病毒的感染不仅引起轻微的、自限性疾病（如登革热与登革出血热），还与神经系统疾病密切相关（如新生儿小头畸形、脑炎、格林-巴利综合征等）。然而，目前临床上仍无针对性药物。

黄病毒是单正链RNA病毒，只能编码十个病毒蛋白，必须募集与挟持宿主蛋白以完成其生命周期。鉴定和阐明参与病毒复制过程的宿主蛋白，可为抗病毒药物的筛选提供新的靶标。

2024年1月5日，中山大学中山医学院张萍教授团队在Nature Communications在线发表了题为“Nuclear membrane protein SUN2 promotes replication of flaviviruses through modulating cytoskeleton reorganization mediated by NS1”的工作。该研究揭示：虽然黄病毒是在细胞质完成复制周期，却需要细胞核膜蛋白的参与。

研究人员首先发现敲除内核膜蛋白SUN2后，多个黄病毒成员包括ZIKV、DENV2和JEV的复制水平明显下降。有趣的是，SUN2的同功蛋白——SUN1的缺失对这些病毒的复制并没有影响。定位于核膜的蛋白是如何调控在细胞质中进行的病毒复制呢？研究人员通过复制子实验和透射电镜实验，发现SUN2主要调控黄病毒的基因组RNA复制，并观察到SUN2参与了病毒诱导的内质网膜重塑和复制囊泡的形成。作为黄病毒RNA复制的重要场所——病毒复制囊泡，是由病毒的非结构蛋白共同驱动细胞骨架和内质网膜重构形成。那么，SUN2是如何调控复制囊泡形成的呢？研究人员发现SUN2敲除后，病毒非结构蛋白NS1与骨架蛋白actin的结合显著下降，并减弱了actin的重构，提示SUN2是介导NS1/actin结合、内质网和细胞骨架重构的关键蛋白。

SUN2位于细胞内核膜，它是如何“遥控”细胞质骨架运动的呢？研究人员推测：SUN2可能通过与之相连的外核膜蛋白（Nesprins）传递机械力，来指导细胞质骨架的运动。免疫共沉淀实验表明SUN2、Nesprin、actin和NS1的确存在互作；在病毒感染后，外核膜蛋白Nesprins以SUN2依赖的方式向核周聚拢。当破坏Nesprins结构完整性后， NS1与actin的互作减弱，表明SUN2与Nesprins共同介导了NS1-actin诱导的复制囊泡的形成。此外， Nesprins的负显性表达，与SUN2敲除一样，显著下调病毒的复制水平。

最后，研究人员利用病毒感染的乳鼠模型，证实SUN2敲除使得寨卡病毒在动物体内的复制、传播和致病力都大大减弱。综上所述，该论文阐明了核膜蛋白SUN2促病毒的机制是：SUN2与Nesprins共同作用，促进NS1-actin诱导的细胞骨架重塑和复制囊泡的形成，调控黄病毒RNA的合成(图1)。这也提示除了细胞质骨架，细胞骨架系统的其它蛋白（如核膜蛋白SUN2和Nesprins)也是黄病毒复制的关键因子。