【资源】细胞因子数据库挖掘的机会和挑战

2022-09-18 22:09

让科研和SCI论文成为临床工作的副产品。

前言：

我们都知道，细胞因子是低分子量的细胞间信号分子，它们通过介导人类健康和疾病中的先天/后天免疫和炎症来调节免疫细胞稳态。

那么我们对它的了解究竟有多少呢？

“细胞因子”这一术语产生于1974年，由Cohen等人创造出来取代了“淋巴因子”，这一词经常被用作一个总称，包括趋化因子、干扰素、白细胞介素、淋巴因子、生长因子和肿瘤坏死因子。

在过去的几十年里，人们对41种细胞因子的研究取得了显著进展，系统地利用细胞因子数据将有助于识别细胞因子生物标志物和疾病内型（endotype，与phenotype相对，意指疾病内在的功能或病理生理学机制），并能加速细胞因子的靶向治疗。

我们团队有4位学者从事以细胞因子为靶点做临床新药研发，所以对临床科研中细胞因子的研究也情有独钟，并期待能够找到一些资源帮助国内同仁在这方面取得更多的成果。

2022年8月12日，来自美国辛辛那提大学的Tesfaye B. Mersha和Debajyoti Ghosh在J Allergy Clin Immunol杂志上发表了一篇题为“Publicly available cytokine data: limitations and opportunities”的文章，他们在这篇文章中强调了针对细胞因子数据挖掘的机会和挑战【1】。

李博士对这篇文章做一解读，希望能够对同仁们有所帮助。

该论文的题目是“Publicly available cytokine data: Limitations and opportunities”。

1. 细胞因子的临床意义

细胞因子数据可以直接帮助临床医生。

最近且最直接的证据就是，在持续的SARS-CoV-2大流行期间产生的大量数据表明抗细胞因子疗法的有效性。

举例而言，在纽约州西奈山卫生系统内住院的> 1,400名COVID-19 患者，其血清IL-6和TNF-α水平已被证明是COVID-19严重程度和死亡的独立且重要的预测因素。而细胞因子风暴更成为COVID-19病死的重要机制。

而以肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 为治疗靶点的Humira（修乐美），治疗关节炎、斑块状银屑病、强直性脊柱炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎等自身免疫性疾病的免疫抑制剂，从2012年至2020年一直高举销售额榜首。解除了无数患者的病痛。

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除了在自身免疫性疾病的治疗中担任主角，以细胞因子为靶点的治疗也开始应用于癌症的治疗，尤其以IL-2、IL-15等靶点最有成就【2】。

对于细胞因子的研究也在快速进步。

多年前，Mosmann等人提出基于干扰素IFNγ和IL4的产生，CD4+Th细胞可以划分为Th1和Th2两种表型。

直至现在，Th细胞的功能亚型已经得到扩充，比如产生IL-9的Th9细胞、产生IL-21的T滤泡辅助细胞和产生IL-10/TGFβ/IL-35的调节性T细胞（Treg）等。

Th2相关细胞因子是过敏性疾病的标志，而Th17细胞因子与非特应性哮喘和其他严重中性粒细胞疾病有关。

因此，内型靶向个性化疗法的开发基于细胞因子模式得到了极大的发展，这对于哮喘的精确管理至关重要。已有研究证明食物致敏与较高的IL-4、IL-13、IL-12p70和较低的IL-10水平显著相关。

人类功能基因组学项目（HFGP）证明了性别和季节性会影响宿主细胞因子的反应，且遗传因素对暴露于细菌、真菌、病毒和非微生物刺激后的细胞因子表达有强烈影响。

(Image credit: Alpha Tauri 3D Graphics/Shutterstock.com)

2. 细胞因子数据库资源

尽管细胞因子具有十分重要的临床应用价值，但是细胞因子数据集的数量和复杂性对于临床医生提出了严峻挑战。

已有的细胞因子资源如下：

1）研究人员可以通过PUBMED Entrez 搜索网站（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/search/）全面捕获细胞因子相关SNP是否存在于基因中的信息，以及是否有报道的基因型和主要人群的等位基因频率。

2）GWAS也是一个有用的工具，可用于确定已知特定SNP、基因和疾病关联表型。

3）但目前专门用于细胞因子的数据库数量仍然有限，从包括MeSH、Protein Ontology、EntrezGene、HGNC、MGI、UniProt在内的多种资源收集的细胞因子信息可以在如下网址中获取（https://www.immport.org/resources/cytokineRegistry）。

4）此外，CytokineExplore（http://al-saleh.cc/exabx.com/apps/cytokineexplore/）等在线工具也可以检索细胞因子数据集，

5）CytokineLink（https://github.com/korcsmarosgroup/CytokineLink）可以模拟细胞因子介导的细胞间网络相互作用。

3. 细胞因子数据库资源仍远不能满足临床科研需要

然而，由于下述多重挑战，尚未实现这些数据集的广泛临床应用。

首先，样本采集、存储和分析方案因研究人员/实验室而异，使得结果难以比较。

其次，广泛的细胞因子半衰期会不同地影响细胞因子测定、分析和解释的精度，例如IL-6的半衰期为15.5小时，而IL-4的半衰期仅为20分钟。

再者，体液（如血浆和血清）中细胞因子的热稳定性、样本处理条件和冻融循环等也会对细胞因子水平产生不同程度的影响。

目前常用的5种细胞因子定量方法包括ELISA、化学发光、电化学发光、多重珠子免疫测定和基于磁珠的多重免疫测定。

其中，ELISA等传统方法在实时测量多种细胞因子方面的适用性有限，并且可能不适用于许多紧急情况。

因此，正在开发基于新型生物传感器的灵敏、选择性和快速的实时细胞因子分析平台，但这些平台因为具有不同的线性检测范围，导致不同的准确度范围也取决于特定的细胞因子分析物。

4. 挑战和机遇共存

尽管与人类健康和疾病相关的细胞因子数据集越来越多，但可应用于人类健康和疾病的系统性的数据集尚未实现。

后基因组时代开发的高通量方法生成了大量“组学”数据集，利用这些数据集也带来了重大发现，包括个性化、预测性和靶向医学。然而，截至目前，公共领域的专用细胞因子数据在很大程度上仍然缺乏。

通过建立可根据背景（例如疾病、样本类型）、测定法搜索的细胞因子数据库、收集/处理方法、性别、血统、年龄是迫切需要的。

因此，这篇文章旨在呼吁临床医生、研究人员、行业和政策制定者共同努力，开发可公开访问的高质量细胞因子数据库，这将极大地帮助个性化和预测医学的发展。

解读文献：

【1】 Ghosh D, Mersha TB. Publicly available cytokine data: Limitations and opportunities. J Allergy Clin Immunol. 2022 Aug 13:S0091-6749(22)01054-5. doi: 10.1016/j.jaci.2022.08.002. Epub ahead of print. PMID: 35970308.

【2】 Berraondo P, et al. Cytokines in clinical cancer immunotherapy. Br J Cancer. 2019 Jan;120(1):6-15. doi: 10.1038/s41416-018-0328-y. PMID: 30413827; PMCID: PMC6325155.

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