刘如谦领衔，GV领投，他们未披露业务就获得近3亿美元融资

2024-01-20 00:01

万物生而有灵，其奥妙常常超乎我们的想象。生物中一些看似微小的异常与变化，或许就能被人们延展出一门枝叶繁茂的前沿学科。举例而言：

三花猫携带黄色和黑色的毛色基因。根据遗传规律，雌猫的两条X染色体分别携带黄色和黑色基因时，毛发应该呈棕色。为什么最终三花猫是黄黑相间，而不是棕色？

二战后期，荷兰人经历了一段“饥饿的冬天”（The Hunger Winter）。在这个时期诞生的子女，往往体型更小。难道饥荒对人们的影响会遗传吗？

生长在相同环境中的双胞胎，我们或许期望他们表现出完全一致的行为举动和性格特征。但是现实却并非如此，这是为什么？

这些问题都可以用一门热门的新兴研究学科——表观遗传学来解释。

表观遗传学不仅在基因的表达、调控、遗传等方面发挥重要作用，而且对人体生长发育、肿瘤、炎症等疾病的发生与诊治也至关重要。

近年来，随着对表观遗传学的研究不断深入，科学家们发现了能够精准添加或消除表观遗传学修饰的酶，这意味着通过对表观基因组进行精准编辑，调控基因表达已成为可能。敏锐的投资者也注意到了这一点。2021年两家表观基因组编辑公司都获得了大笔A轮融资，其中之一即为Chroma Medicine。

2021年11月，Chroma Medicine（以下简称“Chroma”）宣布以1.25亿美元的融资成立。此次融资由Atlas Venture、Newpath Partners和Sofinnova Partners提供种子资金。A轮投资由Cormorant Asset Management领投，Casdin Capital、Janus Henderson Investors、Omega Funds、T. Rowe Price Associates, Inc.和Wellington Management以及所有种子投资者参与。融资金额将用于支持Chroma表观遗传编辑平台的继续发展，以及其靶向治疗管道的推进。

2023年3月，Chroma宣布完成1.35亿美元B轮融资。此轮融资由GV领投，新投资者有ARCH Venture Partners、DCVC Bio、Mubadala Capital等。融资所得资金将用于支持公司的治疗项目向临床推进，并继续投资其核心表观遗传编辑平台。

目前，Chroma尚未公布具体项目信息。但其 CEO Catherine Stehman-Breen 透露，Chroma公司已经启动了几个项目，并正在尽快进行人体试验。

3家知名VC背书，

学界大牛联合创立

多年来，刘如谦博士（Beam Therapeutics 和 Prime Medicine 的联合创始人）和Keith Joung 博士（Beam Therapeutics 和 Editas Medicine 的联合创始人）一直想成立一家表观基因组编辑公司，将此前在表观遗传基因编辑的研究推向应用。

2016 年，意大利学者 Luigi Naldini 和 Angelo Lombardo 在《Cell》上发表的有关表观遗传编辑靶向内源基因实现基因沉默的文章，报告了表观遗传编辑的作用机制框架，为后续的研究奠定了基础。

2021 年 4 月，Jonathan S. Weissman 团队基于 CRISPR 系统开发出了一套全新的表观遗传编辑器 CRISPRon 和 CRISPRoff。该系统可以精确调控 DNA 甲基化修饰和基因转录，且不依赖于启动子 CpG 结构，对于绝大多数的基因转录都有调控作用。这项研究也被视为近十年来表观基因组编辑领域的一个里程碑。

围绕这项研究，在美国三家知名风投 Atlas Venture、Newpath Partners 以及 Sofinnova Partners 推进下，刘如谦博士与多名基因编辑领域的学界大牛联合创办了 Chroma，试水表观遗传基因编辑技术。

Chroma创始人（图源：Chroma官网）

1、Luke Gilbert：加利福尼亚大学旧金山分校的助理教授，同时也在该校的泌尿科、细胞和分子药理学系、Helen Diller Family Comprehensive癌症中心和创新基因组研究所任职。

2、J. Keith Joung：基因和表观遗传学编辑领域的领军人物，哈佛医学院的教授。他也是多家生物技术公司的共同创始人和顾问，包括Beam Therapeutics, Editas Medicine, Pairwise Plants, SeQure Dx和 Verve Therapeutics。

3、刘如谦（David Liu）：Merkin Institute of Transformative Technologies in Healthcare的主任，以及哈佛和麻省理工学院Broad研究所的副主任。他的研究将化学和进化结合起来，以揭示生物学并实现下一代疗法。他的主要研究方向包括工程化、进化和体内传递基因编辑蛋白，如基因编辑器，以研究和治疗遗传病。

4、Angelo Lombardo：Vita-Salute San Raffaele大学的助理教授，同时也是San Raffaele Telethon基因疗法研究所的小组领导。他的研究团队是首次开发出了一种用于靶向表观遗传沉默的hit-and-run方法，展示了在多种细胞类型中的持久和高效的表观遗传沉默。

5、Luigi Naldini：San Raffaele大学医学院的细胞和组织生物学以及基因和细胞疗法教授，也是米兰San Raffaele Telethon基因疗法研究所的科学主任。他的研究专注于开发新策略以克服安全和有效基因转移的主要障碍，并已经引领出正在转化为新疗法的创新解决方案。

6、Jonathan Weissman：麻省理工学院的生物学教授，Howard Hughes医学研究所的研究员，Whitehead研究所的Landon T. Clay生物学教授，以及美国科学院的成员。他的研究关注细胞如何确保蛋白质折叠成正确的形状，以及蛋白质错误折叠在疾病和正常生理中的作用，并构建了用于广泛探索生物系统组织原则的创新工具。

Chroma的表观遗传编辑器（图源：Chroma官网）

Chroma 的新型可编程表观遗传编辑器可将 DNA 结构域与模块化表观遗传效应结构域相结合，以靶向基因并控制染色质构象。DNA 结合域专门针对要沉默或激活的基因。效应结构域产生特定而持久的甲基化模式，从而控制染色质构象，并决定基因是否可以转录。这种方式有效地模拟了细胞控制基因表达的先天机制。

表观遗传编辑平台（图源：Chroma官网）

Chroma凭借其模块化且灵活的平台，能够开发出针对多种疾病的药物，无论是需要沉默、激活还是一次性靶向多个基因。

通过利用细胞的内在基因调控机制，Chroma的表观遗传编辑器能够完全消除目标基因的表达。相比之下，传统的编辑方法通过切割 DNA 间接调节基因表达，激活不可预测的 DNA 修复途径，并可能导致免疫原性的DNA截断或蛋白质突变。这些优势使 Chroma 的表观遗传编辑器成为调节基因组的首选方式。

靶向PCSK9，

近100%沉默效率，持久且稳定

2023年5月，在美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）第26届年会上，Chroma发布了两项报告，其中之一题为“Development of a Human PCSK9-Targeted Epigenetic Editor with Durable, Near-Complete In Vivo Silencing Efficiency”，展现了其表观遗传编辑平台的应用潜力。

在ASGCT上，Chroma 展示了其靶向人类PCSK9（hPCSK9）基因的表观遗传编辑器。hPCSK9是一个成熟的基因靶点，其编码的PCSK9蛋白能与肝脏细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDL-R）结合并使其降解，从而升高血浆中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。因此，降低PCSK9基因的表达或抑制PCSK9蛋白与LDL-R的结合，就能降低血浆中LDL-C水平，从而预防心血管疾病的发生。

Chroma在报告中指出，在人源化小鼠模型中进行的临床前研究显示，表观遗传编辑器在转基因小鼠中显示出PCSK9的高效，持久和特异性沉默。通过至少五个月的观察，在单剂量的Chroma表观遗传编辑器之后观察到PCSK9的99%沉默，没有检测到基因表达或甲基化的脱靶变化。

同年11月，在费城举行的美国心脏协会（AHA）科学会议上，Chroma发表了最新的临床前数据。

数据表明，该编辑器在人类转基因小鼠体内单次给药后，经过 10 个月的随访显示，能有效、持久地降低体内 PCSK9 水平。数据还显示，在小鼠肝部分切除术（诱导肝脏再生的标准手术模型）前后，这种沉默作用都能得到维持。在非人灵长类动物体内，循环 PCSK9 水平显著降低80%，导致低密度脂蛋白胆固醇水平降低58%。

表观遗传学风口正起

与基因组学相比，表观遗传学的整体发展尚处在早期阶段，产业转化主要集中在临床检测和药物研发领域。相对于国内，国外表观遗传学产业展现出起步较早、发展较快的特点。

2022年11月，默沙东以13.5亿美元收购Imago Biosciences的消息无疑是引爆了表观遗传学市场。早在默沙东收购之前，德国生物技术公司Morphosys就于2021年斥资17亿美元，将手握两条表观遗传学创新抗癌管线的Constellation Pharmaceuticals收入囊中。

随着表观遗传领域研究的不断深入和完善，研究者们发现表观修饰与肿瘤的发生发展密切相关。

不完全统计动脉网制图

鉴于技术的前沿性，国内真正专注表观遗传学领域的企业较为稀少。主要有赛岚医药、益杰立科、基石药业、正大天晴、圣和药业、和记黄埔、恒瑞医药、海河药物和信诺维等。

不完全统计动脉网制图

目前，表观遗传学行业发展面临着较大的挑战。一方面是因为表观遗传学内在的复杂性。每个突变都会导致DNA、组蛋白或染色质结构的变化。反过来，这些表观遗传的改变又都会对一个或多个不同的细胞活动产生影响，例如转录、复制或DNA修复。另一方面是安全窗口。表观遗传抑制剂的安全窗口通常都比较窄，这要求在研究药物动力学、靶点抑制、安全性和疗效间寻找最佳的治疗方案。

自2004年FDA批准了第一个表观遗传学药物阿扎胞苷以来，表观遗传学药物应用已经实现了理论向实际的成功转变。目前，表观遗传学药物治疗范围也逐渐从血液瘤拓展至实体瘤，展现出广阔的发展前景。