先赛生物十年潜心磨剑，打造全球首款AD早期精准血液诊断产品

2024-01-31 00:01

2023年底，国际一流期刊Brain Behavior and Immunity在线刊登了一篇题为“Specific serum autoantibodies predict the development and progression of Alzheimer’s disease with high accuracy（血清特异性自身抗体准确预测阿尔茨海默病的发生发展）”的突破性研究论著，首次鉴定出具有诊断价值的7种特异性血清自身抗体，为开发基于外周血循环的新的AD早期诊断标志物奠定了基础。

这篇影响因子达15.1的论文是先赛生物和中南大学湘雅医院神经内科主任沈璐教授团队等合作发布的。此前，沈璐教授作为先赛生物的合作PI曾在2023年7月的AAIC（全球阿尔茨海默病协会国际会议）上，向全球同行分享了这一突破性发现。

先赛生物是一家创办于2018年的全球创新型研究企业，主要研究方向为神经及血管类疾病的早期精准诊断。目前，公司研发的首款产品阿尔茨海默7项自身抗体检测试剂盒已通过湖南省药品监督管理局第二类创新医疗器械特别审查程序，同时正在申报美国FDA突破性医疗器械认证。

从仿制到创新，

连续创业20年

1998年，先赛生物创始人曹利勤毕业后，先后加入了施普瑞药业、长沙双鹤药业创新事业部、德康制药等多家制药公司，从研发、销售到运营管理，遍历了药企的各个职能部门。

先赛生物创始人曹利勤

2003年以后，曹利勤便开始自主创业，深耕仿制药赛道，并交出一份极为亮眼的成绩单。其中包括：2008年，曹利勤全资全环节运作了产后镇痛药物新生化片的早期研发、注册推广等，现该药已经连续销售10余年，年销售额过亿；2014年，曹利勤参与青霉素类药品注射用哌拉西林舒巴坦钠的全国推广，使得年销售高峰达到近2000万支。直到2019年，我国医药行业MAH制度才正式落地，而在此之前多年就洞察这一趋势的曹利勤，则率先成为了最早一批药品MAH的探索者和持有人之一，开发了许多众多成功项目。

但一直走仿制药的道路显然不是曹利勤的追求，“仿制药是无序的、同质化的创造过程，很多创新更多的是低成本的重复。”为了追求真正的创新，从2013年开始，曹利勤一头扎进创新生物医药产业中——凭借多年积累的人脉资源，往返于国内外，与各类科研成果的科学家学习并洽谈合作。

“耗费时间最长的一个项目，来源于芝加哥大学的分子病理实验室。尽管这个项目我们最终没有投资，但这个项目作为高校科研转化的典型项目极具创新性，却存在许多商业化的问题。后面我们跟进这个项目一年半，至少有一个月的时间待在他们的实验室里，帮他们解决了很多运营上的困难。”曹利勤说。

圣地亚哥、芝加哥和休斯顿是曹利勤在美国常驻的三个地方，创新是它们的共同属性。“在这些学习交流合作中，尽管我出身于食品专业，但也有相当一部分人误认我为生物技术或医疗相关专业了。”曹利勤笑谈到。

从2013到2016年，曹利勤先后接触超过1000个项目，实地考察30余个后，框定出神经科学和实体瘤两大方向。“在美国西北大学我们结识了专注在神经科学里多巴胺领域的Matts教授，他们实验室在多巴胺领域做了30多年的临床试验，搞清楚了多巴胺的机制。接触得越多，我对神经科学的热情和兴趣也越来越多了。”曹利勤说。

“与海外的教授、学者交流沟通越深入，我就越感到惭愧，为我当时还未迈出创新的步伐而惭愧。”曹利勤说。之后，他在一笔投资中投出了全球第一款改良型多西他赛，这款药品于2022年底取得FDA上市许可。在积累了许多优质资源和对国内医药市场的运营管理极为熟悉之后，曹利勤还参与了长春圣博玛生物的早期投资，该公司是目前是拥有从医用级聚乳酸类高分子材料到终端可吸收医疗器械产品全链条研发与生产能力的高新技术企业，有望成为全球“童颜针”第一品牌。

曹利勤也下定决心要做出真正的创新，“解决未能满足的临床需求是我们的标准之一，在全球范围内，早期AD的精准诊断都缺乏非常合适的解决方案。”曹利勤说。AD作为一种不可逆的退行性疾病，发病机制尚不明确，往往在临床确诊时就已经错过了最佳干预时期，因此，AD的早诊、早筛尤为重要。自然而然的，神经及血管类疾病精准早期诊断成为了曹利勤和团队最终确定的方向。

2017年左右，曹利勤带领团队和中南大学沈璐教授正式展开合作，这一次，曹利勤真正转向“first in class”的创新诊断产品。同时期，或许是被曹利勤创新的决心所打动，或许是对创新项目的志同道合，除了朱树勇博士外，曹利勤还集结了一批年轻有为的科学家团队——这支团队大多为85后，其中包括：担任公司首席科学家的宾夕法尼亚大学博士后吴齐辉，担任技术总监的宾夕法尼亚大学博士后、上交大医学院研究员、病原微生物智能快速诊断课题组负责人殷堃。

此外，团队内还有前礼来制药AD、PD抗体药物研发负责人刘晓崚为项目驰援指导；以及包括德国汉诺威生物医学研究院博士、汉诺威医学院病毒学研究所博士后朱树勇博士，霍普金斯大学博士、美国执业病理医师、病理学家Jim Lu在内的诸多海内外行业一线专家、教授组成的临床PI团队。

从团队构成来看，通过多年往返于中美累积的资源和长远的战略性眼光，曹利勤不仅打造了一只年轻、有冲劲的科学家团队，还为了更长远、更广大的目标，打造了一支具备全球化背景的团队。

无创、准确、早期，

ROC曲线计算下的最佳诊断标准

目前，AD早期诊断标志物包括脑脊液（CSF）-Aβ42/40、p-tau、T-tau和Aβ-PET、tau-PET等，但前者为有创性检查取样困难，后者费用昂贵且有资质要求，在AD早期诊断中尚未得到广泛应用，进一步寻找样本易获取、价格低廉的生物标志物仍是AD早期诊断研究的热点。

历时多年，先赛生物团队通过体外表达1000余个可能与AD、衰老及神经退行性疾病相关的重组自身抗原，收集来自四个队列的1686例研究对象的血清样本，包括767例AD、146例轻度认知障碍、518例认知正常的健康老人和255例其他神经退行性疾病患者，终于筛选并鉴定出了MAPT、JMJD2D 和ASXL1等7种AD特异性自身抗体。

要强调的是，这是一组可以穿透血脑屏障并且能在外周血捕获到的生物标志物，通过进一步验证及优化整合后发现，7种抗体联合诊断AD效能可达0.94，鉴别PD和额颞叶痴呆（FTD）的效能分别达0.91和0.71。

免疫系统在AD的发生发展进程中起着重要作用，AD作为一种慢性脑损伤疾病，中枢神经系统抗原的释放暴露，可能引发自身抗原抗体反应，浆细胞则以克隆扩增的方式选择性表达抗原特异性抗体。

这项发表于23年11月底的研究成果，是基于2021年先赛生物就已经完成的研究数据。在成果首次发布在全球AAIC大会上时，沈璐教授也曾表示，“血液检测相比于脑脊液和影像学检测更为简便，易于大规模进行。在病变前识别出AD，就能够在尚未对大脑造成严重损伤的阶段进行干预治疗，从而有可能改变疾病的进程。”

基于该研究成果，先赛生物开发了全球首个无创、适用于AD疾病各个阶段的血液诊断工具，相较于目前现有的诊断方式，7项自身抗体的方法具有无创、准确以及早期的优势，是ROC曲线计算下的最佳诊断标准，能够仅通过抽取患者的外周血，实现疾病的早期精准诊断。

先赛生物早期阿尔茨海默七项自身抗体检测试剂盒

三大技术平台助力，首款无创AD血液检测试剂盒即将进入商业化阶段

“全球首个”的创新背后，离不开先赛生物一开始便搭建起来的三大技术平台：合成生物学平台、蛋白组学平台、基因组学平台。

“合成生物学平台是最基础的底层工具，通过这个平台，我们能够精准设计出各种各样的酶和蛋白。”曹利勤介绍道。

自2011年起，先赛生物的创始团队便在致力于搭建蛋白组学平台和基因组学平台，并进行相关产品的创新研发和改进。在蛋白组学平台，先赛生物将自身抗体作为疾病早期诊断标志物的底层技术，应用到酶联免疫法（ELISA）、化学发光法、微流控、胶体金等技术平台上。

在基因组学平台，先赛生物主要进行移动PCR相关检测技术的改造。目前，先赛生物已对LAMP技术进行改良，推出先赛高敏LAMP技术，并将基于此顺应居家检测技术趋向，打造家用一次性试剂盒，用于检测支原体、衣原体、HIV感染以及幽门螺血杆菌感染等传染疾病。曹利勤向动脉网透露，该技术具备相当的全球领先性。

目前，先赛生物独创的AD诊断项目即将进入商业化阶段，并在国内拥有5项以上的发明专利。站在全球化的视角，先赛生物已经开启了国际出海布局。在海外专利保护上，现已获得日本地区的专利PCT，美国及欧洲等国专利申请已受理。

除了AD早诊项目外，先赛生物还在国内外布局了多个创新诊断项目，包括以脑梗死为代表的猝死性疾病、肺炎支原体为代表的呼吸道疾病等，其中基于自身抗体检测试的脑梗死诊断项目即将进入NMPA注册程序。以国际化的视野来看，诸多项目尚存在空白，提前布局的先赛生物或能抢占先机。

从确定崭新的创业方向到公司每一个立项，曹利勤都保持着谨慎的风格和国际化视野。“我很喜欢创新，所以组建团队的时候大多与年轻有冲劲的科学家合作；但我也相对保守，不管是定大方向还是小方向，我都希望是能够解决未来几十年全球范围内最为真实的问题。比如说，我们的立项不能仅考虑商业化目的，而必须基于未被满足的临床需求，且是全球范围内没有人去解决的问题。我们就是要做最为创新的、最为‘尖锐’的一支精兵。”

除了诊断外，未来的先赛生物或许还将切入治疗领域，继续攻克全球所有未被满足的临床需求和未被解决的问题。