ADC到底是什么？（三）IO-化疗、甚至IO-IO组合

对魔法子弹设计者来说比魔法扳机更伤自尊的说法是你这武器不过是火药和枪把子的组合、瞄准和导航系统没你想的那么重要，但是真正成功的ADC确实是同时借助了抗体端和毒素端的协同或叠加效应。这种组合效应是肿瘤治疗自古至今所依赖的，有着复杂的背景。

肿瘤药物开发最大障碍是肿瘤的异质性难题，如果每个肿瘤细胞结构功能都一样、与药物关系都一样那么治愈晚期肿瘤可能早就是现实了。肿瘤既有基因异质性，即每个肿瘤细胞基因组不同、表达关键蛋白结构和数量各不相同；也有时空异质性，即在不同发展阶段、肿瘤不同区域的肿瘤细胞中蛋白表达也不同。药物可浸润区域也在每个病灶都不一样、加上肿瘤干细胞的存在，导致晚期肿瘤治疗几乎是一个不可完成的任务。因为肿瘤异质性所以绝大多数疗法只能杀伤部分肿瘤，靶向疗法难以杀伤靶点阴性肿瘤，免疫疗法没有微环境中免疫警察的支持也是光杆司令。小分子选择性差，大分子不能有效浸润微环境。即使化疗也难以杀伤肿瘤干细胞、不能有效防止肿瘤再生。

因此组合疗法是几乎所有肿瘤治疗的通用策略。比较干净的靶向疗法即便组合起来也只有在少数特殊场景下可以有效控制晚期肿瘤，现在绝大多数治疗方案都是有化疗参与的。多数靶向疗法要与化疗联用才真正能显示治疗价值，任何新的治疗方案都还需要有点化疗的影子。化疗药物可以大量杀伤一批死硬分子、当然代价是会误伤一些无辜群众，也可以在肿瘤细胞和肿瘤微环境制造足够混乱、把黑帮份子从地堡赶到外面，为更精准温和的现代疗法靶向杀伤提供便利、因此提供一个疗效基础。

化疗药物的发现和开发虽然选拔机制是看杀伤能力，但是在真正患者体内却不一定是通过直接杀伤。多数在临床显示足够治疗窗口的化疗药物在耐受剂量下其实并不能直接杀伤肿瘤细胞，因为患者体内的肿瘤比实验室里的肿瘤长得要慢很多。一个假说是化疗药物在达到杀伤剂量之前已经会在肿瘤细胞内造成极大混乱、从而激活了免疫系统间接杀伤肿瘤。这如同一个杀手到了黑帮聚会的酒馆去清理黑帮，他虽然是有战斗能力的、但在人数处于劣势的时候可以在酒馆里制造混乱吸引警察来围剿这些以前没有被警察发现的黑恶势力。江湖上早有传闻化疗都有免疫疗法的成分，现在IO-ADC组合也是临床开发的一个重要方向。

抗体药物则更要借助免疫系统，多数抗体药靶点只是在肿瘤细胞表达较高、不一定参与肿瘤发展的重要决策，当然表达高于正常细胞本身也是个令人生疑的迹象、可能参与的比较隐蔽。即使像HER2这样与肿瘤生长高度相关的靶点，HER2抗体阻断信号通路本身对肿瘤影响也很有限，更多是通过ADCC、ADCP等免疫介导效应。所以ADC在肿瘤微环境里既有抗体介导免疫杀伤、也有化疗的直接杀伤或间接介导的免疫杀伤，至少在某些场景下模拟一个化疗与抗体药物的组合。当然有些ADC的MTD较低，抗体端达不到治疗剂量、但成功的ADC都达到抗体有效剂量。有些ADC的抗体端根本没有明显单方活性，但是在肿瘤微环境的局部药物组合还是可能产生治疗效果的。上个世纪就有研究显示一个药物在远低于治疗剂量时就可以增敏另一个药物的治疗效果，这也是小分子双靶点药物设计的一个重要理论根据，所以ADC抗体端的贡献不能轻易忽视。

前面讲过多数ADC在多数场景应答与抗原表达量相关性较差、同一毒素做成靶点分布大相径庭的不同ADC毒性和毒性谱非常接近，说明靶点介导生物学效应主要不在细胞水平体现、而是在组织水平体现。有些ADC显示了一定靶点相关应答和疗效、如Enhertu，即HER2高表达患者应答更好。但这是因为HER2高表达患者肿瘤毒素释放吞吐量更高，还是因为对曲妥珠介导的免疫杀伤更敏感并不太容易区分。

动物模型中HER2高阳性肿瘤毒素蓄积比几乎无表达肿瘤高几倍，但患者肿瘤可能更复杂、结果可能不同。HER2显影剂在一定程度能区分阳性和阴性病灶，但是假阳性、假阴性率还是很高，达不到商业应用水平。另外前面讲过抗体在抗原阳性细胞富集不等于就能在这类细胞释放毒素、释放了也不一定停留足够长时间。Enhertu已经批准用于所有HER2阳性实体瘤治疗，但是在HER2阳性乳腺癌70%应答率与HER2阳性胰腺癌5%的应答率相差巨大。这似乎更与曲妥珠在这两类肿瘤的基础疗效而不是导航Enhertu能力相关，因为二者都是HER2阳性，当然两种肿瘤对DXd的敏感度可能不同、毒素释放能力可能也不同。

肿瘤治疗从来都依靠以化疗为支柱的组合疗法，ADC是唯一既有化疗广谱杀伤又有抗体靶向杀伤的治疗板块。因此ADC是唯一能对肿瘤发起立体战争的单方药物，与抗癌多年来的组合疗法经验不谋而合。遗憾的是ADC的抗体靶点很多没有单抗药物上市，一个原因可能是这些抗体也需要合适的化疗组合才能真正起效，而上市化疗药物或者机制与之不匹配、或者药代动力学不平行，导致组合命中率较低。事实上实体瘤有一定单方活性的抗体药物靶点十分有限，我数了数只有EGFR, HER2, PDL1, CLDN18.2, VEGFR2, PDGRFα, EpCAM, GD2有上市药物，多数还是较小产品，所以任何有点单方活性的抗体都应该做成ADC看看成药性。ADC火热一个后果是在临床验证了哪些毒素是优质抗体组合伙伴，比如DXd接到多个抗体似乎效果都不错、至少在缓释条件下，这些宝贵数据为快速验证新靶点ADC提供了技术支撑。