ADC到底是什么？（八）貌似街头混战的华山论剑

肿瘤是新药开发失败率最高的领域之一，ADC领域也是负多胜少。化疗治疗肿瘤表面看貌似一个六亲不认的细胞毒化合物杀死一群乌合之众，实际这是一场顶级高手之间的多番持久战、而不是一次偷袭得手。化疗靠的不仅是打打杀杀、更需要借助微环境中的各种复杂势力给肿瘤施压，肿瘤也会利用这些势力反击，再生、耐药都是很棘手治疗障碍。我们既看不懂肿瘤的招数、也看不懂药物的招数，通常只能在有限范围内帮药物更好击败肿瘤。充分理解ADC这样复杂构建模式如何参与了药物与肿瘤的交手对未来药物设计有重要意义，如果把降龙十八掌当成王八拳继续优化那最好结果也只能在街头混战中小胜几场。

无论被我们称为恶性肿瘤的癌变组织还是能在一定程度选择性杀死肿瘤细胞的抗癌药物都是千年修炼、经过大浪淘沙严苛筛选过程从各自江湖中胜出的精英。虽然药物设计只有几十年的历史，但小分子药物设计的起点先导物多数来自经过亿万年演化而来的天然产物、抗体药物则借用同样时间尺度演化而来的IgG结构。所谓的药物设计非常依赖这些优质先导物，真正理性设计能优化的只有一些简单性质，比如溶解度太差可以加个助溶基团、半衰期太短可以通过改构延长。至于活性优化其实并不可靠，能够杀死肿瘤细胞、甚至在动物模型中能选择性杀死肿瘤组织的化合物成千上万，但在患者真正能够杀伤肿瘤但不杀死患者的药物却寥若晨星。

恶性肿瘤并非一团变异细胞只顾闭着眼睛无节制复制、拒绝执行死亡命令，这些小毛病良性肿瘤也有、但基本不影响患者生存。恶性肿瘤是一类组织结构复杂、与各种各样盟友与敌人共存的一个完整生态系统。这个复杂系统的形成不是因为肿瘤有多聪明，而是因为人体这样本身就高度复杂系统随着零部件老化不可避免地会发生一定变化、产生几乎同样复杂的衍生体系。多数偏离初始设置的细胞和组织并不会威胁宿主、不会引起我们恐慌甚至关注，但少数变种会与宿主的大生态系统不兼容、江湖人送外号恶性肿瘤。所以肿瘤组织很复杂是因为癌变前就很复杂，如同我们设计的药物很神奇是因为先导物本身就很神奇。

肿瘤组织与健康组织虽然有明显区别（如大家熟知的十几个hallmarks），但相同相似的地方要多出几个数量级，因此杀死肿瘤非常容易、但是同时不误伤健康组织就很难了。肿瘤除了结构复杂和与正常组织高度相似外，规模也远小于正常组织。如同打击躲在人肉盾牌后的少数恐怖分子，如果无差别杀伤肯定正常组织损失更惨重。肿瘤一个主要特长是复制更快，所以不怎么在意损失多少成员，而正常组织损伤超过10%人体就难以耐受了。肿瘤另一个重要特征是基因组不稳定，可以产生更多花样心狠手辣成员供筛选，所以可能还希望抗癌药帮助实现末位淘汰、增加整个组织竞争力。

抗体药物与小分子化疗药物是抗癌药的两个最主要板块，现在流传下来的抗体和化疗药物都是经过多年无数探索后的优质化合物。如本系列文章所讲其实ADC也是因为同时站在抗体和化疗这两位巨人的肩膀上才产生了Enhertu这样的大产品。小分子化疗药物战斗力极强、尤其是经过临床试验验证过的化疗药物，与抗体联手成立ADC后会因为分布和半衰期被彻底改变而治疗窗口进一步扩大。抗体药物多数本身疗效不足、需要与化疗联用，与化疗联手成立ADC后也因为随身携带一个化疗药物也战斗力有所提高。

ADC的靶向递送如同君子剑只是一个招牌，多数ADC应答与肿瘤靶点表达量无关、而毒性也与靶点在正常组织的分布无关。ADC毒性以脱靶类型为主，如果没有在靶毒性也难以期待在靶疗效、因为疗效和毒性的本质都是生物学活性。ADC的成功依赖多种因素的正确组合，比如小分子毒素有一定治疗窗口、受外排泵影响较小、在肿瘤组织保留时间较长但系统清除率较高、杀伤谱比较宽广等。抗体部分除了递送功能外还可能介导一些免疫杀伤，即使达不到单方有效剂量、还是可能帮助毒素更好杀伤肿瘤。抗体端有一定基础疗效和治疗窗口对ADC的成功很重要，如果尸位素餐、甚至毒性大于疗效那么做成ADC也难成气候。肿瘤不是一个人在战斗，药物单打独斗也很难取胜、不同形式的组合疗法是肿瘤治疗的主旋律。ADC是一种特殊的组合疗法，依赖的不仅是毒素分布和其它PK性质的改变、也依赖临床验证过的少数抗体和化疗药物，这个特征还有继续深挖的空间。