全球第三大给药系统，透皮给药的设计、开发、生产和测试有何难点？

透皮给药技术作为药物递送领域的一个重要分支，提供了一种非侵入性的治疗方式，可以减少药物的副作用，提高患者的依从性，还允许持续或控制释放药物。

近年来透皮制剂技术得到了显著的发展。全球透皮制剂市场规模持续增长，预计到2026年将达到106.7亿美元。中国市场同样呈现出强劲的发展势头，预计到2024年市场规模将增长至104.9亿元。

不过，尽管透皮给药技术展现出巨大的市场潜力，但也面临技术门槛高、评价体系无统一标准、人才稀缺等挑战。而且，透皮制剂的准入门槛较高，十分考验企业的供应链整合能力和创新能力。

近日，中国医药全产业链新资源大会在南京成功举办，在透皮技术研发与应用创新合作大会专场，各位行业专家进行了十分深入的演讲汇报和同行交流。其中，他们就《透皮给药系统的设计、开发、生产和测试》这一主题进行了深入的圆桌论坛讨论。他们是北京倍美药业有限公司创始人李斐菲、药源药物化学（上海）有限公司总经理王元、北京信义惠达机电设备有限公司总经理王征征、山东新圣时代新材料有限公司董山、北京合邦兴业科学仪器有限公司总经理汤宏敏。

倍美药业 李斐菲：此次圆桌论坛探讨的话题涉及透皮给药从设计、开发、生产到测试的各个环节，今天请到的嘉宾也是各个环节的代表专家。外用制剂的分类大家都很清楚，常规会分为局部用药和透皮制剂，针对不同作用机理或者不同的制剂工艺，开发过程中存在哪些问题或者技术壁垒。首先有请王元总就这些年做外用制剂的经验和目前面临的问题，进行介绍和分享。

药源药物 王元：药源药物主要聚焦新药研发的CDMO服务，在外用药领域，我们公司接触更多的是局部给药的创新药，相对于其他创新药来讲，外用半固体制剂还是比较特殊的，会相对复杂一些。

复杂性主要体现在几方面，首先，要根据不同的分子设计所需要的剂型，比如说，药物做成软膏还是凝胶，一方面和适应症相关，也和分子本身具有的特性相关。不同的剂型是由选用的辅料所决定的，辅料可能对药物稳定性的影响很大。

这就需要我们最先从API的性质了解开始。当有初步的信息和规划以后，从早期这个分子想做什么适应症，到有初步的药效预试验，再到最终成为药物能够起到预期的作用，这中间有很多的转化过程。这个过程中就需要多学科的互动，要进行药效模型效果的互动观察，从中选取合适的方向。在合适方向的基础上进行更多的药学研发和优化，来最终确定一个处方和最终优化的工艺，这是做创新药的外用半固体制剂的挑战。

倍美药业 李斐菲：王元总做创新药比较多，在开发过程中，外用制剂设计可能会存在更多难点。与系统给药的口服、注射剂在用药之后100%进入到体内不同，对于外用制剂而言，基质会影响递送过程、会影响稳定性，会对药效产生影响，这是相对复杂的。

药源药物 王元：确实，因为生产步骤看起来比较简单，通常是预处理之后的加热、搅拌/均质、冷却等。为什么说半固体制剂是复杂制剂？因为这类制剂从化学性质、物理性质、微观结构几个方面都有一定挑战，它和固体制剂相比，半固体有一定的流动性，分子运动相对快，对不太稳定的化学分子来讲，稳定性的挑战就更大一点。比如很多辅料是有微量氧化性杂质的，处方中可能需要抗氧剂来对抗氧化作用的影响。因为辅料的研究并没有那么深入，有可能会对我们的药物产生化学影响。

物理方面，半固体制剂需要具有均匀的制剂特征，它本身可以是溶液型或混悬型的，需要在药品生命周期或者在临床所需要的界定周期内保持稳定的状态，不能刚开始的药物浓度达标，但后续析晶、不能达到所需要的浓度，此前国外这种情况都有退市的案例。

倍美药业 李斐菲：大家做制剂的过程中经常会用到QbD，质量确实源于设计，从一开始设计的时候就会考虑API的特性。当然制剂过程中辅料影响非常大，我们现在用到辅料的时候并不会特别深入研究特性参数。但实际上，对外用制剂来说，辅料特性参数对制剂影响更大，高分子辅料在放置过程中黏度的变化，有没有降链，有没有进一步聚合，其影响都非常显著，会直接影响能不能做出质量稳定的制剂。

我们邀请到辅料行业的代表董山总来进行分享，董总主要是做热熔胶的辅料，目前公司做了哪些开发或者是进展？

新圣时代 董山：新圣时代生产的辅料是SIS，在常用的化药仿制热熔贴剂和中药贴膏两方面用途广泛。SIS的熔融稳定性和熔融加工性都是比较好的，因此做贴剂有很大的优势。在国内，目前已经有三家公司对产品做了备案，新圣时代是国内唯一一家生产线企业。在国内，新圣时代的产能是相对比较大的，完全可以满足国内对辅料的使用需求。

我们对价格、货物供应周期，以及质量控制相对来说都是比较严格的。我们走的是辅料国产替代道路，对客户的配合度非常高，这是相对外企的优势。我相信在未来经济或者政策环境下，国内的辅料行业一定会有很大的前景。

倍美药业 李斐菲：董总公司新圣时代的辅料在备案的时候我也深度参与了，在质量研究过程中基于制剂的需求做了质量控制和优化。

刚才王元总提到，在开发过程中也应该关注与辅料相关的杂质，它的存在可能对产品质量和安全性产生影响。当时为什么要做国产SIS的备案工作，也是基于董总说的一点，国内厂家自己守着后方市场供应或者成本控制，可以为国内透皮制剂行业发展提供更多的保障。

生产设备也是产业化关键环节，王征征总的公司信义惠达主要是做贴剂的设备开发，这对我们的研发、生产提供了非常大的支持。之前一提贴剂，大家就会想到日本或美国FDA上市的产品，也会想到日本和欧美的设备。现在信义惠达经过二十多年的持续投入和开发，很多研发和生产型的设备已经能够生产出满足上市要求的产品，具体请王总介绍一下。

信义惠达 王征征：各位同仁好，信义惠达一直专注于外用制剂贴剂设备的生产研发，我们公司能够提供很多数据，以便在生产过程中在设备上进行优化。在2001年，信义惠达林伟华总参与了中国第一台凝胶涂布机的研制和生产，到现在，我们的凝胶涂布机已经非常成熟，从试验的涂布机、搅拌机，一直到中试大生产的涂布、搅拌，包括预混、CIP自动清洁都已经十分成熟。从设备的角度来说，我们精度可以控制到3%-5%，热熔胶可以控制在2%-5%。

倍美药业 李斐菲：我们一直在呼吁大家，设备的优化或者辅料的开发离不开大家实际应用的反馈，国产的物料、设备具有非常明显的成本和供应周期的优势，大家能够更多应用并提出要求，行业供应和发展将不会再落后于国外。

倍美药业 李斐菲：我们一直说质量控制或者分析是我们的眼睛，质量标准的建立或者关键质量参数的设定是非常重要的，这就离不开检测设备。

我一直说合邦兴业的汤宏敏总不是提供仪器的，而是搞研究的。我们合作了很多年，包括透皮检测方法开发、标准化，以及各个模块的打磨。汤总一直在这一领域深耕，也推出了自己花费几年心血研制的设备。

合邦兴业 汤宏敏：感谢各位。王元总基于API本身的性质加上辅料药学、药剂的修正来达到临床的目的，我在学校时的专业是分析化学，毕业后在仪器公司15年，一直是从药学研究者的角度来开发仪器。做透皮肯定要先做药学体外的研究，体外主要就是释放、渗透，然后到体内要做BE，包括Ⅱ、Ⅲ期临床，这都离不开分析。API是油性化合物，对释放的条件要求比较高，我设计这个检测仪器，是全部取样还是部分取样，如何针对这种亲油性的化合物好一点，考虑这些问题并进行仪器设计，会让检测的难度小很多。如果检测本身是非常容易的，这时候就要考虑另外一个问题，这个介质会不会反渗回去，本身流动性可能会破坏微观结构，实际上出来的数据可能就不是真正形态微观结构表征。

渗透也是一样的，合邦兴业现在已经推出了一款猪皮肤，研究难度蛮大的，公司已经承担了国家猪皮的标准化研究，目前已经做了大概一年时间的研究，最近有了比较大的突破。现在，公司独立研发的透皮扩散仪、经皮水分流失测量仪等等相关仪器，也结合了体外药学释放、渗透的原理。

在透皮制剂方面，针对生物等效评价这一问题，我们引进了目前最新的技术，也是FDA正在研究的技术，就是在皮下埋入探针。所以综合来看，这是整体解决方案，希望能够帮到大家。

倍美药业 李斐菲：很多已经做过透皮试验的朋友应该知道，离体皮肤和在体皮肤的差异太大了，前者保存得再好，哪怕买的小猪自己备皮。另外当你做完实验去看，长时间的浸泡皮肤性质会发生很大的变化，药品体内外相关性不易评价，我一直盼望在体透皮设备的推出。

合邦兴业 汤宏敏：皮肤从活体取下来就已经在发生明显的变化了，外加本身水合的影响，行业内目前并没有把所有皮肤的指标都找到。现在我们找到了几个，而且相关性比较强。储存包括皮肤离体多长时间非常关键，皮下淋巴细胞包括组织液活性是非常强的，靶点在皮下也是非常丰富的，这些都是开发时就要考虑在内的因素。

倍美药业 李斐菲：人体试验的时候都存在一定的变异率。在猪皮上做研究，哪怕采用最严谨的试验条件，变异性也都非常大。透皮方法如何开发、如何统计、评估十分关键。现在行业都在探索通过局部药代，评估局部作用药物在皮下的分布和代谢，这些新技术也在持续发展。

实际上，很多问题更多地在产品设计和研发阶段被提出，我们会对辅料、工艺设备、检测设备提出很多新的需求，也需要上下游供应链的同仁能够大力支持。共同努力促进这个行业的发展。