新减肥神药抢夺万亿蛋糕，司美格鲁肽不香了？丨智氪
未来能够出头的品种，一定是在药效、给药方式、给药周期、经济性等多方面做到了平衡。 |
封面来源｜视觉中国
4月10日，中国国家药监局药品审评中心的公示信息显示，诺和诺德1类新药amycretin片的临床试验申请（IND）已获得受理。Amycretin片是一类GLP-1*amylin双激动剂多肽，是继司美格鲁肽之后的新一代降糖/减肥药，给药方式为口服。
GLP-1激动剂作为降糖药应用到临床已经有近20年的历史，近年来GLP-1药物的爆火则是司美格鲁肽、替尔泊肽、利拉鲁肽等主流品种都拓展了减肥这一新的适应症，让一个传统的慢病用药迈入了消费市场，因此不少咨询机构将GLP-1药物的远期市场空间看到了万亿水平。
借着司美格鲁肽的爆火，诺和诺德股价在近3年多的时间里迎来了一轮持续暴涨。从21年初至24年的历史高点，期间涨幅高达295%，且同期最大回撤也只不过22%，相比于翻了三倍的涨幅，这点回撤真不算什么。
那么，amycertin片在国内IND获受理对整个GLP-1激动剂市场都有哪些影响？投资GLP-1减肥药资产又需要关注哪些重点？
就amycretin片在国内IND获受理这一事件而言，对当下国内GLP-1减肥药市场的影响非常有限，毕竟目前也只是到了获批后可以开展临床试验的阶段，假设一切顺利，从一期开始招募受试者，到三期结束通常会有个几年时间，尽管目前海外披露的临床数据还不错，但是临床风险依然无法忽视。
所以，对于市场竞争格局的直接影响，至少也要等到amycretin获批上市后才能看到。不过amycretin片在国内获批IND，也能看出国内GLP-1激动剂市场的竞争格局在逐步劣化，尤其是临床管线已经到了比较拥挤的状态。
关于GLP-1减肥药，市场上目前上市的主流品种有：诺和诺德的司美格鲁肽、礼来的替尔泊肽、华东医药的利拉鲁肽仿制药（23年获批上市）、仁会药业的贝那鲁肽（创新药）等。
这几个药里面，司美格鲁肽可以说是当红炸子鸡，说到减肥药基本都会先想到它；替尔泊肽是这两年刚上的新药，临床数据比前者更好看，目前增长强劲；利拉鲁肽是老药，减重效果不如新药，而且一天一注射的给药周期也是明显的劣势，前二者的给药周期是7天一次，故而利拉鲁肽相对式微；贝那鲁肽最大的问题是一天内要注射2~3次。
由此可见，当下已上市品种之间的竞争还算相对良好，且主流品种优势明显，但从研发管线来看，国内GLP-1减肥药未来的竞争会变得非常激烈。
目前，布局GLP-1激动剂的国内药企有二三十家之多，包括了仿制药和创新药。仿制药的研发节奏主要考虑到专利到期的时间节点，利拉鲁肽的化合物和晶体专利已分别于2017和2023年到期，而司美格鲁肽的国内专利则存在纠纷，相关诉讼尚在审理中，不考虑纠纷的话将专利到期时间在2026年。
所以，目前推进到临床偏后期的项目主要集中在利拉鲁肽，华东医药的利拉鲁肽仿制药已经上市，联邦制药也到了NDA阶段，东阳光药、万邦医药等公司的仿制药也推进到了临床3期；除此以外，还有不少企业也都布局了利拉鲁肽仿制药，不过临床大都在降糖上。
同样是考虑到专利到期的时间节点，司美格鲁肽的仿制药目前研发进度大都偏前期一些，进度最快的华东医药的仿制药已推进到了临床3期。国内仿制药目前的临床进度属于正常水平，当然专利纠纷诉讼也带来了一定变数，不排除国内仿制药提前上市的可能。
创新药方面，根据收集到的公开信息，信达生物的玛仕度肽在今年初推进到了NDA阶段，上市在即；先为达生物的创新药ecnoglutide目前推进到了临床3期；目前在研项目推进到IND~临床2期之间的国内企业则有十几家之多（近20个项目）。
国内扎堆GLP-1减肥药的同时，海外的在研管线也相当拥挤。其中，阿斯利康、礼来的创新药已经推进到了临床3期；MSD、安进、勃林格英格翰等知名药企的相关品种则推进到了临床1、2期。
目前的在研管线数量决定了未来参与到GLP-1减肥药的玩家会非常多，Amycretin片在国内获批IND仅仅是个缩影。从研发进度来看，无论是创新药还是仿制药，目前推进到临床3期的项目数量已经不少了。药效方面，部分在研项目的阶段性临床数据非常亮眼，足以对已经上市的存量品种构成威胁。由此，估计未来5年内GLP-1的竞争格局会有很大的变化。
而对于司美格鲁肽而言，距离专利到期也就2年左右的时间，国内的专利诉讼还存在一定变数，届时仿制药的大量涌入是可预见的，而且还要面对来自新药的挑战，上述因素都决定了司美格鲁肽不可能一直独美下去，尤其在经过技术迭代后，药品的先发优势未必会持续很久。
Amycretin片在国内申请开展临床试验，也表明了诺和诺德对GLP-1减肥药的前景有充分的认知，目前在减肥药领域的布局可谓是多点开花，主要在研项目包括amycretin、cagrisema、PYY1875等多种新一代减肥药。
由于GLP-1激动剂主流的给药方式是注射，注射的问题主要在于体验差和风险高，那么如果注射给药周期偏短的话，对于长期用药患者的用药意愿、用药体验和用药依从性都有影响。所以，GLP-1激动剂技术迭代的主要方向之一是提高给药周期、实现长效化。
具体到品种上，05年在海外获批上市的艾塞那肽，给药周期为一天两次，搭载了微球缓释技术后，艾塞那肽的给药周期延长到了一周一次。诺和诺德的利拉鲁肽是一天一次，到通过添加基团修饰和改变关键蛋白序列等策略优化出来的司美格鲁肽，给药周期延长到了一周一次。更长效的药品也在开发中，比如四周给药一次的安进AMG133，目前在国内已经获批IND。
通过让药品长效化来提升患者用药体验的同时，提高药效是新药能否替代老药的关键，从开发策略来看，多靶点是目前主流方向之一。典型案例是GLP-1*GIP双激动剂替尔泊肽，相比于单靶点的司美格鲁肽，替尔泊肽的减重效果更好，与司美格鲁肽相比，给药周期和给药方式一致，药效上的优势是替尔泊肽增长强劲的关键。
文首提到的amycretin，也是典型的双靶点，即GLP-1和amylin双激动剂，有口服片剂和注射两种给药方式，根据海外的临床数据，amycretin口服片的减重效果大幅领先司美格鲁肽，且安全性良好。除了上述两个案例外，大部分的多靶点GLP-1减肥药的减重效果都和强于单靶点竞品，临床数据已经证明了多靶点策略在提升药效方面潜力巨大。
与此同时，口服给药方式目前也是GLP-1药物开发的核心方向之一，主要是能够解决长期注射体验差的问题，且安全性更高。从临床数据来看，单靶点的司美格鲁肽口服片的减重效果与注射剂相当，多靶点的amycretin口服片的减重效果还要更好。
然而，口服药并非无懈可击，在目前的技术水平下，口服药的单位剂量明显高于注射剂，其本质是GLP-1口服药的生物利用度太低，只能加大剂量以达到与注射剂相当的药效，这又会对GLP-1的产能会产生较大压力。从目前的需求来看，受制于产能，全球GLP-1的产量偏紧，这么来看产能是目前限制口服药发展的主要桎梏之一。
GLP-1减肥药作为近年来的爆款，不少国内药企也参与其中，从前文竞争格局与技术路径部分可以看到，国产GLP-1减肥药目前上市的不多，主要都是利拉鲁肽的仿制药，在研管线上则是仿制药先行、创新药跟进的形态。
利拉鲁肽作为降糖药是典型的老药，三个专利中的化合物和晶体专利已分别在17年和23年到期，制剂专利将会在今年11月到期，国产仿制药的研发进度也是盯着专利到期的时间点，比如降糖药的老玩家华东医药很早就布局了利拉鲁肽，适应症也是一开始放在降糖上，后来才拓展到减肥，国内其他布局利拉鲁肽仿制药的药企也大体是这个逻辑。
但是利拉鲁肽作为减肥药的缺陷主要有二，一个是给药周期短，另一个是减肥效果相对较差。所以即便价格上有优势，由于上述两个核心缺陷的存在，利拉鲁肽很难对目前主流的司美格鲁肽和替尔泊肽构成威胁，所以利拉鲁肽仿制药对这些药企的业绩预期影响相对不大。
再看司美格鲁肽的仿制药，目前有部分国产仿制药的研发进度已经推进到临床3期，但由于专利尚未到期，同时还有专利纠纷，即便这些国产仿制药已经获批，在专利保护期内依然不能上市销售。但是一旦司美格鲁肽的专利到期，或者专利纠纷被判无效，那么随着国产仿制药的上市，司美格鲁肽将很快遭遇专利悬崖，这也是药品生命周期的规律。
GLP-1减肥药目前尚未纳入医保，不同于降糖药，减肥适应症预计以后不太容易进入医保，这对于国产GLP-1减肥药反而是好事儿，虽说少了医保支付，但是也不用担心被带量采购而影响业绩。从目前的供需格局来看，减肥需求强劲将维持很长时间，好需求将会是相关品种的业绩保障。
届时国产司美格鲁肽一旦上市，将凭借价格优势实现对原研药的替代，这一部分销售收入对即期业绩将会产生很大的助力，那么率先获批上市的品种会吃到先发优势的红利。因此，可以关注目前研发进度靠前的企业，比如齐鲁制药、华东医药、联邦制药、丽珠医药等企业。
国产GLP-1创新药方面，机会还是要符合技术潮流，在药效、给药方式和长期化三个方面要对现有产品构成优势。目前已上市的司美格鲁肽、替尔泊肽的药效已然是很好，7天一次的给药周期也在接受范围内，如果在技术指标上拉不开差距的话，新药很难实现对旧品的替代，就类似阿达木单抗的情况。策略上，可以关注国产GLP-1创新药的临床数据来提前判断投资价值。
最后再说回诺和诺德，司美格鲁肽的专利悬崖将近，且在国内还有专利纠纷，推出新一代的更强减肥/抗糖药属于基操。在诺和诺德的在研管线中，新一代的GLP-1减肥药除了文首提到的amycretin片外，重磅品种还有AmylinR+GLP-1的复合多肽cagrisema，以及非GLP-1路径的PYY多肽。
由此可见，再过几年国内减肥药市场将进入列国纷争的时代，创新药、仿制药、新药、老药同场竞技，考虑到减肥本身浓厚的消费属性，那么未来能够出头的品种，一定是在药效、给药方式、给药周期、经济性等多方面做到了平衡。
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