完胜司美格鲁肽？Nature最新研究：带“馅儿”的Plus减肥药，GLP-1类减肥药包裹药物MK-801，有更强更持久的减肥效果

“不节食不运动，轻轻松松瘦20斤，每周仅注射一次”，这样的宣传语怎能让人不心动？

早在2021年，NEJM发布的全球性重磅临床试验显示[1]：仅需每周给药一次，经过68周的持续用药之后，司美格鲁肽使得肥胖者的体重降低了15.3kg！

于是乎，以“减肥神药”司美格鲁肽为代表的GLP-1类减肥药风靡各国，甚至多国陷入了供应短缺的状态。

但随着药物正式进入临床使用，很多人却选择放弃使用GLP-1类药物！这是为什么呢？

昂贵的费用、胃肠道疾病等不良反应都是原因，但最重要的原因是“停药之后容易出现反弹”！一项临床试验显示[2]，接受司美格鲁肽治疗的参与者停药一年后，减轻的体重恢复了超过50%。

那究竟有没有什么办法能让GLP-1类“减肥神药”继续呆在“神坛”？

近日，丹麦哥本哈根大学的研究者在nature杂志发表研究成果，将小分子药物MK-801隐藏在GLP-1类减肥药中，对控制食欲的脑细胞进行“双重打击”，有效逆转了代谢疾病啮齿动物模型中的肥胖、高血糖和血脂异常。相比司美格鲁肽，有更强且更持久的减肥效果！

MK-801与GLP-1强强联合

以往的研究已证实，MDA受体和谷氨酸信号传导在人类基因组研究中与肥胖有关联。尽管以NMDA受体为目标来减轻体重不是一个新想法，但以往的尝试常因诸如体温升高、头晕等不良副作用而受阻。对此，本研究旨在通过将NMDA受体与GLP-1相结合，探索一条克服上述障碍的新路径。

研究团队创新性地将两种药物结合起来，发现：NMDA受体的阻断剂（MK-801）仅在其与GLP-1受体结合并被细胞吸收后开始发挥作用。这种机制确保了MK-801仅在与GLP-1受体激动剂绑定时，才能降低特定神经元的活跃度，且这一效应仅在那些表达GLP-1受体的神经细胞内发生。

这种强强联合不仅可以增强NMDA受体在富含GLP-1受体的大脑食欲调控区域的治疗效果，还同时显著减轻了由MK-801非限制性作用引起的不良反应。

图1：GLP-1-MK-801的药理特性

GLP-1-MK-801改善代谢疾病

小鼠实验中，研究者分别选择给饮食诱导肥胖的小鼠注射GLP-1受体激动剂、MK-801或者GLP-1–MK-801。

在14天的实验周期中，GLP-1–MK-801小鼠的食物摄入量显著要低于其他任何组的小鼠，同时小鼠的体重减少了23.2%，体脂减少45%、去脂体重减少8%；对比之下，单药GLP-1治疗的小鼠体脂减少22%、去脂体重减少4%。

这一差异性的研究结果表明：GLP-1-MK-801疗效优于单药GLP-1。通过检查小鼠代谢指标，研究人员发现，GLP-1-MK-801治疗的小鼠，其血浆胰岛素水平、胆固醇水平和甘油三酯水平都显著更低。

更加值得关注的是，接受GLP-1-MK-801治疗的动物比食物摄入量相同但热量受限的动物减重更多。这表明即使不刻意控制饮食摄入，GLP-1–MK-801也能带来惊人的减重效果。此外，小鼠在使用GLP-1–MK-801之后，即使体型更小、吃得也更少，它们的热量代谢仍然与肥胖小鼠一样。这也解决了减肥中的一大难题，即大脑为了应对体重减轻，会主动降低身体代谢率，这也是减肥总是减不下去的主要原因之一，看来有了GLP-1–MK-801，减肥路上的“瓶颈期”终于可以躲过了！

图2：GLP-1-MK-801在肥胖和糖尿病的临床前模型中的作用

GLP-1-MK-801与司美格鲁肽对比

接着，研究者将GLP-1-MK-801与司美格鲁肽进行了对比，发现注射司美格鲁肽的小鼠体重减轻4.5%，而注射GLP-1-MK-801的小鼠体重减轻9.5%。值得注意的是，在随后的6 天观察到输注GLP-1–MK-801后，小鼠体重出现持续下降趋势，表明GLP-1-MK-801不仅减重效果更好，作用也更持久。

此外，对小鼠大脑活动进行分析，研究人员发现：GLP-1-MK-801能够更强地影响大脑的中脑边缘奖励回路，这或许意味着GLP-1-MK-801能够减少大脑对垃圾食品的偏好。

图3：GLP-1-MK-801与司美格鲁肽对比

GLP-1-MK-801药物的不良反应评估

最后，研究者评估了GLP-1-MK-801的不良反应，发现GLP-1-MK-801对心脏代谢健康存在改善作用，且无肝脏损伤迹象。并且，接受GLP-1-MK-801治疗的动物出现与GLP-1激动剂（恶心）和NMDA受体拮抗剂（体温过高和过度活动）相关的常见副作用的可能性较低、出现的严重程度较轻。这表明了GLP-1-MK-801药物较为安全。

图4：GLP-1-MK-801药物的不良反应评估

小结

鉴于GLP-1类药物的巨大成功，全新的减肥药必须做到更便宜、更有效。到2035年，全球预计将有超过一半的成年人肥胖，减肥药治疗将为肥胖症患者带来更广泛的健康益处，比如预防心血管疾病和炎症。此外，目前GLP-1类药物还在临床试验中被用于治疗帕金森病、阿尔茨海默病，以及与成瘾行为（例如饮酒和吸烟）。

本研究展示了针对表达GLP-1受体的神经元进行定向重塑以治疗肥胖的前景，当然啦，实验室的小鼠胜利只是第一关，这些药物在临床前还必须在人类中得到试验、评估。

最后，让我们期待这个带“馅儿”的减肥药，早日从实验室走向临床。希望未来的减肥路上，咱们不仅要瘦，还要瘦得轻松，瘦得有范儿！

参考文献：

[1] Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2021;384(11):989-1002. doi:10.1056/NEJMoa2032183

[2] Prillaman M. Obesity drugs aren't always forever. What happens when you quit?. Nature. 2024;628(8008):488-490. doi:10.1038/d41586-024-01091-8

[3]Petersen J, Ludwig MQ, Juozaityte V, et al. GLP-1-directed NMDA receptor antagonism for obesity treatment. Nature. Published online May 15, 2024. doi:10.1038/s41586-024-07419-8