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Cell重磅综述：“第一热门研究靶点”p53发现45周年，一个复杂却发人深省的故事

Cell重磅综述：“第一热门研究靶点”p53发现45周年，一个复杂却发人深省的故事

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Bringing medical advances from the lab to the clinic


关键词：p53蛋白；肿瘤抑制；Cell

p53由TP53基因编码的最重要的肿瘤抑制因子，由多种应激信号（包括缺氧、DNA 损伤和强烈的增殖信号）介导激活以转录激活下游基因，进而调节细胞周期、DNA修复、代谢、血管生成、细胞凋亡等生物反应，功能广泛而强大。自1979年被发现以来，一直是分子生物学和肿瘤学的“明星分子”，有近120,000篇论文涉及该因子的研究。

2017年Nature杂志的发表的一项统计结果显示，p53以绝对优势位列过去几十年最热门研究基因榜第一名。


我们以p53[title]在PubMed平台检索显示，已有40,456篇论文，其中16.66%发表在影响因子10+ SCI期刊。



其中中国学者发表的论文数量仅次于美国，占到25%。


针对p53研究的质量也很高，发表p53研究论文数量最高的期刊中，1区期刊占到最多比例。


2024年是p53蛋白被发现的45周年。Moshe Oren和Carol Prives教授在Cell杂志上发表了题为“p53: A tale of complexity and context”的文章。

该综述全方位地总结了p53的发现、结构、功能、调节、在生理病理过程中的作用、治疗靶点潜力及p53研究领域的一些未解之谜。


（如需原文，请加微信healsanq获取，备注20240528Cell）


早期实验表明：TP53是一种致癌基因


1979年，美国和欧洲的多个实验室，在研究癌细胞或者由致癌SV40 DNA病毒转化的细胞时首次发现了p53蛋白。由于该蛋白在正常细胞中几乎不存在，但在上述细胞中表达量通常更丰富。因此，研究学者们合理地假设p53是一种癌蛋白质。
然而，若要严格推断该蛋白的功能，首先需要克隆p53基因，受限于当时并不发达的科研条件，该项工作耗费了研究团队数年的密集合作才得以完成（此时PCR技术尚未被发明出来），研究结果发现其在体内能够增加肿瘤的发生，表明p53具有原癌效应。


图1. p53研究的精简时间表


1980年代后期：野生型p53被证实是一种真正的肿瘤抑制因子

随着1989年一系列研究结果的发表，研究学者们发现野生型p53（WT p53）实际上是一种肿瘤抑制因子。20世纪80年代末，是p53作为中枢肿瘤抑制因子的现代研究时代的开始。通过对大量肿瘤患者数据集的分析，TP53是人类癌症中突变最频繁的基因，其突变主要是错义变异，即点突变，导致完整长度、通常高表达的蛋白质。在这些突变中，有几个“热点”突变远远超过其他突变的频率。接下来，摆在面前的挑战是破译WT p53的作用，它如何作为肿瘤抑制因子发挥作用，以及p53突变如何诱导癌症的发生？

1990年代：p53的黄金时代

时间来到20世纪90年代，此时的p53已然成为热门话题（1993年被选为Science杂志年度分子），随之产生了一系列关键发现，极大地推动了我们对p53的理解。
首先，通过Li-Fraumeni 综合征（LFS）癌症易感家族携带种系TP53突变，且绝大多数LFS患者的肿瘤都失去了野生型等位基因，证实了p53在人类中是一个肿瘤抑制因子。

接下来，研究人员成功构建出不表达任何p53的小鼠，并最终患上侵袭性淋巴瘤。基于此，p53最终满足了成为抑癌因子的所有标准。随后，还发现p53缺失小鼠的细胞比它们的野生型对照的基因组更加不稳定。

此外，在体外细胞实验中，激活的p53诱导细胞周期停滞蛋白依赖性激酶抑制剂p21和促凋亡蛋白BAX的表达，进一步支持了一个简单的图景，即只需诱导几个关键基因，即可引起细胞增殖停滞或细胞死亡，这就是p53在癌症预防中如此重要的原因。

2000年及以后：p53功能的多样性与复杂性

⚫  WT p53功能的复杂性
然而随着p53研究进入21世纪，故事变得更加复杂。进一步研究证明，p53是一种极具功能多样性的蛋白质，它可以调控上百个基因，而这些基因产物的种类多样，能够引发远超出细胞周期停滞、凋亡和衰老的细胞结果。

此外，越来越多的研究结果表明，p53对靶基因的调控在不同的细胞类型和组织之间存在很大差异，因此展示了p53作为转录调节因子的显著的上下游依赖性。

⚫  突变型p53之谜：权衡得失
有研究学者提出，突变型p53（mutp53）可能已经获得了新的增强功能（GOF）致癌活性，重新提出了“p53癌基因”的概念。然而，就像围绕WT p53的抑癌作用研究一样，部分研究学者也对mutp53是否存在GOF效应提出了挑战。

得到的结论是：mutp53的GOF同样存在上下游依赖性，即同样的突变型p53在特定的环境下可能具有GOF，而在不同的的上下游中则完全缺失GOF。mutp53是否发挥GOF效应不仅具有学术意义，该答案将决定促进mutp53蛋白降解的药物的效用：若无mutp53 GOF，则没有必要摆脱mutp53。显然，mutp53的上下游依赖性将是进一步研究的沃土。


图2. 不同的方法揭示了野生型和突变型p53的相反结果


编者按：

Cell杂志对p53故事的梳理，生动地展示了最初看似清晰简单的东西实际上并非如此。
在过去的数十年来，医学科学家都知道p53是如此重要，但又难以研发出令人满意的干预药物。

⚫  药物在哪里？
自从人们意识到p53的重要性以来，制药业和学术界都进行了大量的工作，以开发基于p53的治疗方法，主要目的是在失去p53功能的癌细胞中重建p53功能，从而希望引发它们的灭亡。
然而，不幸的是，病毒介导的基因治疗临床研究中出现的致命并发症，导致进一步基因治疗工作几乎完全停止。
尽管如此，基于p53的基因治疗在中国重新得到重视，首个抗肿瘤基因治疗药物rAd-p53（重组人p53腺病毒），中文商品名Gendicine，于2003年获批上市，然而关于Gendicine疗效的明确结论仍在等待中。

此外，由于基因治疗不受青睐，随后对基于p53的治疗的工作主要取决于所治疗的癌症的TP53状态。近半数的肿瘤患者虽未发生TP53突变，但其WT p53显然未能发挥抑癌作用。由于p53主要受到MDM2/MDM4的直接结合限制，干扰这种结合的化合物是促进p53增强的首选候选物。另一方面，在表达mutp53的肿瘤中，设计能够“纠正”缺陷mutp53的化合物似乎是合理的。事实上，多年来已经开发出许多MDM2/MDM4抑制剂和mutp53靶向化合物，且在体外和动物模型中展示出令人印象深刻的抗癌活性。

那么为什么临床上还没有批准的基于p53的药物呢？
一方面，MDM2抑制剂不仅增强癌细胞中的p53，还会增强正常细胞中的p53，尤其是骨髓中的正常细胞，这使得MDM2抑制剂止步于临床试验。
另一方面，虽然检测的mutp53重新激活分子更容易耐受，但到目前为止它们在临床试验中尚未表现出足够的疗效。

⚫  研究展望：
开发基于p53的癌症疗法仍在积极进行。
一个有潜力的途径可能是针对个别p53突变体的选择性化合物，如针对Y220C突变体的PC14586。
此外，受癌症免疫疗法成功的启发，越来越多的研究学者关注利用p53来根除肿瘤免疫。

p53的研究不仅将继续揭示其在癌症中的复杂角色，而且有望为癌症治疗带来新的希望。随着科学技术的进步和研究方法的创新，我们有理由相信，基于p53的癌症治疗策略最终将在临床上取得成功。

期待更多类似高质量研究，给患者带来更优的临床诊疗策略。


原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.02.043


声明：

本文只是分享和解读公开的研究论文及其发现，以作科学文献记录和科研启发用；并不代表作者或本公众号的观点，更不代表本公众号认可研究结果或文章。为了给大家提供一个完整而客观的信息视角，我们有时会分享有冲突或不同的研究结果。请大家理解，随着对疾病的研究不断深入，新的证据有可能修改或推翻之前的结论。


作者：Amber；编辑：Jessica，微信号：Healsanc，加好友请注明理由。助理：ChatGPT

作者简介：美国Healsan Consulting(恒祥咨询)，专长于Healsan医学大数据分析、及基于大数据的Hanson临床科研支持。主要为医院科研处、生物制药公司和医生科学家提供分析和报告，成为诸多机构的“临床科研外挂”。

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