根据国际心脏和肺移植学会注册报告，全球已完成超过70000例成人肺移植，且自2013年以来每年均超过4000例。美国密西西比大学医学中心的詹姆斯·哈迪（James Hardy，1918年5月14日至2003年2月19日）是早期器官移植研究的先驱之一（图1）。他从20世纪50年代后半期就开始进行了数百次的动物肺移植研究，其中大部分是狗。这些研究包括手术技术、移植肺的肺功能、淋巴的再生、神经的再生（组织学改变和肺牵张反射）、不同肺门结构对呼吸的影响以及同种移植肺和自体移植肺在狗体内的存活情况。在他进行的68例狗肺自体移植手术中，有33例长期存活。在107例同种异体狗肺移植中，有20例平均存活了20 d，还有2例存活了好几个月。哈迪也进行了大量的狗心脏移植手术，移植生存结果类似。这一过程中，费克瑞-阿里坎（Fikri Alican）参与了重要的工作。图1 詹姆斯·哈迪入选密西西比名人堂时的画像（来源：Wlox.com）肺移植的动物实验结果充分证实了人类肺移植手术在技术上是可行的。但虽然移植肺在移植后早期的功能似乎相当好，在使用了各种免疫抑制剂后，移植肺最终还是在几个月内内遭到了排斥。尽管如此，哈迪小组认为在人类身上“谨慎的临床应用该手术”是可以接受的，但最初应该选择肺疾病已经恶化到致命的终末期的受者，也只有这样的受者才有理由承担手术未知的风险。虽然似乎没有什么成功的机会，但在移植工作开展的早期，这样的尝试在其他注定要失败的病人身上并不罕见。即使在肾移植初期，这个最简单移植手术的成功病例也屈指可数。当时对开展临床器官移植还没有审批制度，由于哈迪在动物方面的广泛经验，密西西比大学医学院院长相信并认为在人类尝试肺和心脏移植的是合理的。1962年底，哈迪团队获得了密西西比大学医学中心管理部门的许可，如果病人满足了适当的临床和伦理考虑，可以进行人体肺移植手术。到1963年，哈迪团队为开展人体肺移植已经准备了9年。在对许多候选者进行了一年多的评估后，该团队确定了一例符合他们选择标准的受者。同年4月，一位患有呼吸困难的58岁白人男性因左主干支气管癌住进了密西西比大学杰克逊大学医学中心。病人大部分左肺闭塞、支气管远端塌陷，而右肺则呈现出广泛的肺气肿改变，同时合并肾功能不全，但他的肾功能被认为足以耐受手术。该例受者当时是因谋杀罪被判终身监禁的囚犯，在哈迪向他详细描述了他可能出现的并发症和失败的风险后，他同意接受左肺移植手术。1963年6月11日，一位患者因严重心脏病导致的心力衰竭和休克入院。到达急诊室后不久，当他的家人得知抢救不可能成功后，同意了捐献器官。供者随即被带到手术室切取一侧肺，在相邻的手术室受者几乎同时准备移植。肺的切取和移植手术都非常顺利，手术于1963年6月11日晚开始，并于6月12日凌晨完成，术后受者开始自主呼吸（图2）。肺恢复血供后，移植肺功能立即恢复。受者肺动脉、肺静脉的血气样本及术后其他肺功能检查结果证实，受者动脉氧饱和度从移植前的87%提高到了移植后的98%。胸部X光和血管造影检查证实移植肺的通气和灌注良好，受者术后迅速恢复（图3）。虽然术后移植肺功能恢复良好，但受者出现了进行性肾功能衰竭，在经过18 d的腹膜透析后，他死于肾功能衰竭和广泛的左肺和胸壁恶性肿瘤造成的全身衰竭。尸检结果显示，移植肺只见轻微的排斥反应迹象。尽管最终受者死亡，但这次手术首次证明了移植肺可以发挥正常的生理功能，是肺功能不全的替代手术；且采用硫唑嘌呤、泼尼松免疫抑制剂和纵隔钴放射治疗至少在短时间内可以避免排斥反应的发生（图4）。在早期的器官移植中，这是一个相当不简单的成就，因为当时没有有效的免疫抑制剂，即使同种肾移植也只有少数受者能存活一年以上。
在1983年加拿大多伦多总医院乔尔·库珀（Joel Cooper，1939年1月2日～）教授的临床肺移植获得真正成功之前，所有失败的44例肺移植手术中，哈迪施行的首例肺移植是最广为人知的1例。该例肺移植受者术后未能长期存活，加之他是一个囚犯，社会上出现了对手术合理性和伦理问题的质疑，这些消极反应可能成为了哈迪之后不再做肺移植手术的原因之一。但在1964年，哈迪施行了世界上首例异种心脏移植。哈迪施行的这些手术，为现代医学的进步铺平了道路。20世纪60—70年代，全球范围内有多家单位进行了肺移植手术的尝试，但均未成功。失败的主要原因是免疫排斥反应和移植肺气管吻合口难以愈合发生吻合口漏等并发症。其中比利时根特大学医院弗里茨·德诺莫（Fritz Derom）在1968年11月14日进行单肺移植受者阿洛伊斯·威尔科恩（Aloïs Vereecken）存活了10个月，成为当时第一个中期幸存者（图5）。图5 弗里茨·德诺莫教授（A）和他的肺移植受者阿洛伊斯·威尔科恩（B）尽管在此期间其他实体器官的移植都分别取得了成功，肺移植始终举步艰难，但乔尔·库珀医生一直没有放弃他的梦想。库珀1964年以优异成绩毕业于哈佛医学院，在麻省总医院完成了外科住院医师实习、并获得奖学金。在那里他深受已故的胸外科早期杰出人物赫尔墨斯·格里洛（Hermes Grillo）的影响，并在格里洛的指导下开发了可以预防瘢痕出现的低压气管套管袖，这项技术目前仍在临床中使用。后来库珀去了英国多家医院进修胸外科，回美国后又在麻省总医院完成了胸外科专科培训。1972年在胸外科先驱多伦多总医院格里菲斯·皮尔逊（Griffith Pearson，1926年～）教授的邀请下，库珀于1972年加入多伦多大学，并于1978年开始担任多伦多总医院胸外科主任（图6、7）。图6 格里菲斯·皮尔逊教授（来源：blog.transonic.com）此时，包括亚历克·帕特森（Alec Patterson）在内的多伦多小组准备再次启动临床肺移植手术。库珀作为多伦多大学肺移植项目的主任，经过多次动物实验发现支气管愈合困难可能是肺移植的致命弱点，也是一个很难解决的问题。1981年环孢素A开始用于器官移植，并获得了突破性效果。同一时期美国斯坦福大学赖茨（Reitz）小组施行心肺移植获得成功，并就此开启了现代临床肺移植的时代。这让库珀意识到环孢素A的出现可能可以解决肺移植受者在支气管愈合方面的困难。在他的狗肺移植动物实验成功后，库珀于1982年夏末向多伦多总医院提交了一份实施人实验性肺移植的建议，请求批准为预期寿命不足6个月的末期肺疾病患者进行单侧肺移植手术，并最终决定在特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）这种具有进展性且涉及肺组织瘢痕化、最终致命的疾病患者中实施该手术。1983年11月7日，世界上第一个人类单肺移植手术在多伦多总医院获得成功。58岁的汤姆·霍尔（Tom Hall）成为世界上第一个成功接受肺移植的受者，并术后存活了6年（图8、9）。虽然他最终因肾功能衰竭去世，但移植肺功能一直良好。
图8 库珀与首例成功的肺移植受者霍尔（来源：cbc.ca）
图9 首例肺移植受者霍尔在巴黎庆祝肺移植手术5周年（来源：cbc.ca）在首次成功的肺移植手术成功后，库珀随后几个IPF病人的肺移植手术也取得了成功。1986年，多伦多的肺移植团队为一位患有肺气肿的受者进行世界首次双肺移植，并再次取得成功。1988年，库珀和他的团队又为一位患有囊性纤维化的受者成功地进行了双肺移植，这证明了不同的终末期肺疾病患者都可以施行肺移植治疗。库珀和他的同事们之所以能在肺移植获得成功，是因为他们有2项与肺移植相关的重大创新。首先是改进了手术操作技术，采用受者带血管蒂的大网膜包裹支气管吻合口，解决了支气管吻合口漏导致肺移植失败的这个主要问题；第二是改变了受者的免疫抑制方案，使用环孢素A，同时减少了强的松的用量。以往术后要使用大剂量的强的松，而大剂量强的松会明显影响支气管吻合口的愈合。库珀带领的多伦多肺移植团队取得肺移植的成功后，他们的经验得到推广，肺移植手术开始在全球成功开展，成千上万的肺疾病终末期患者在实施肺移植手术后获得新生（图10）。图10乔尔·库珀和他的肺移植团队在20世纪80年代拍摄的照片（从左到右为托马斯·托德、乔尔·库珀和亚历克·帕特森，坐着的为格里菲斯·皮尔逊）肺移植并不是库珀对胸外科和医学的唯一贡献。他还共同开发了低钾葡聚糖葡萄糖肺保存溶液，随后瑞典的研究人员进一步研究，开发出了目前广泛使用的Perfadex肺灌注保存液。在多伦多取得成功后，库珀回到美国领导了华盛顿大学圣路易斯普通胸外科，后来担任心胸外科主任。他以前的学生拉里·R·凯瑟（Larry R.Kaiser），天普大学卫生系统的主席，在2005年邀请他加入宾夕法尼亚大学担任胸外科主任，他在这个职位一直任职到2011年。作为外科教授，他继续教学、实践和研究。2013年在汤姆·霍尔医院庆祝世界首例肺移植手术成功30周年纪念会上，库珀与他的多伦多肺移植团队以及首例受者的妻子芭芭拉·霍尔重聚（图11、12）。图11库珀和他的肺移植小组参加首例肺移植成功30周年纪念会（从左至右为托马斯·托德、乔尔·库珀、亚历克·帕特森和多伦多肺移植项目主任沙夫·科沙夫基，坐着的为格里菲斯·皮尔逊）图12首例肺移植成功30周年纪念会上后库珀与受者的妻子芭芭拉·霍尔合影（来源：uhn.ca）由于合适移植的供肺缺乏，适合小儿的供肺来源更是稀少，且在某些国家和地区很难从脑死亡捐献的供者中获得可用于移植的供肺，为了弥补供需不平衡活体肺叶移植术（living-donor lobar lung transplantation，LDLLT）逐渐发展起来。肺叶移植的概念最初是作为儿童全肺移植的替代方案而发展起来的。LDLLT为那些身体状况下降、预期寿命不足几个月或随着发展为绝对移植禁忌证的患者提供了一种替代的治疗形式。美国南加州大学凯克医学院沃恩·斯塔恩斯（Vaughn Starnes）（图13）和他的同事在1990年实施了世界上首例活体右上肺叶移植，受者是一例12岁患有支气管肺发育不良的女孩，术后受者活了下来。但他们的第2例LDLLT受者死于原发性移植物功能障碍，之后进行的单叶肺移植效果也不令人满意。图13 沃恩·斯塔恩斯教授（来源：chla.org）在这一失败的经历后3年，斯塔恩斯和他的小组为1例囊性纤维化儿童受者实施了世界首例双侧LDLLT。该手术需要从父、母2人身上分别切取右下叶或左下叶并将其移植到他们的孩子身上（图14）。但由于2个移植肺叶的体积很小，在初期阶段，人们认为这种手术只适用于囊性纤维化的儿童患者。但现在人们认识到，如果体型匹配可以接受，它也可以应用于患有阻塞性、限制性、传染性和高血压肺病的儿童和成人。虽然LDLLT最初起源于美国，但由于美国器官获取和移植网络（the Organ Procurement and Transplantation Network）对于死亡供者肺紧急/利益分配系统的变化，有利于等待肺移植的病人优先紧急分配获得供肺器官，这使得在美国实施的LDLLT数量逐渐减少。在日本则正好相反，受者很难获得脑死亡供者的供肺，而尸体供肺的平均等待时间超过2年。由于这个原因，目前LDLLT的报道绝大部分来自日本，其他国家如美国只施行了百余例，在巴西有少数报道，在中国仅个例报道。1998年，日本京都大学医院伊达洋至（Hiroshi Date，1959年6月~）和其小组在日本进行了首例成功的LDLLT手术。此后，他们进行了314例肺移植手术，成为世界上活体肺移植最多的单位，移植后的5年生存率为88.2%，10年存活率约为70%。截至2013年，全世界大约有400例受者接受了LDLLT治疗；截至2019年底，日本共进行了760例肺移植手术，其中LDLLT占30.8%，表明LDLLT已成为日本严重呼吸系统疾病患者的重要治疗的选择。目前认为，LDLLT的受者应小于65岁，并有进展性肺部疾病。所有受者必须符合常规尸体供肺移植手术适应证。由于活体供者肺叶切取可能会发生严重的并发症，因此LDLLT仅适用于有严重疾病，且不太可能存活长时间等到尸体供肺的受者。另一方面，当受者病情太重时，从2个健康的供者身上行2次肺叶切取也是不合理的。因为肺囊性纤维化患者体型较小，仅需移植2个肺叶，所以在美国，肺囊性纤维化是LDLLT最常见的适应证。但日本则情况截然不同，肺囊性纤维化在日本是一种非常罕见的疾病，日本实施LDLLT治疗各种肺部疾病的患者包括肺动脉高压、限制性、阻塞性和感染性肺疾病。根据伊达洋至的经验，间质性肺炎、闭塞性细支气管炎和肺动脉高压是3个主要的适应证。间质性肺炎患者多采用系统性糖皮质激素治疗。大多数患有闭塞性细支气管炎的患者曾因各种恶性肿瘤如白血病而接受造血干细胞移植。而特发性肺动脉高压患者行大剂量环氧丙烷（Epoprostenol）治疗。总的来说，LDLLT比尸体供肺移植的缺血时间短很多。虽然只移植2个肺叶，但LDLLT似乎较少发生移植物原发性失功。且由于活体供者术前进行了仔细评估，所以移植物传播的感染非常罕见。LDLLT最大和最不可避免的缺点是要行2个健康供者的2个肺叶切取手术。由于供者肺叶切取术可能发生严重的并发症，因此LDLLT只能在充分准备后实施。1979年1月13日，北京结核病肺部肿瘤医院辛育龄教授（1921年2月至2022年6月）在国内首次开展了单肺移植手术，但未能成功（图15、16）。在全国肺移植停滞14年后，1993年1月至1998年1月哈尔滨、北京、南京、广州、湖南等地又相继尝试施行了近20例肺移植，但只有北京安贞医院的2例受者存活，余者均在术后短期内死亡。北京安贞医院陈玉平、张志泰等于1995年2月23日实施的单肺移植手术，成为我国首例成功的肺移植；1998年1月20日他们的双侧序贯式肺移植手术也获成功。但之后肺移植又停滞5年，一直到2002年9月无锡市第五医院（现无锡市人民医院）陈静瑜教授，2003年同济大学附属上海肺科医院姜格宁教授，2003年3月广州医学院第一附属医院何建行教授先后成功开展肺移植，才大大推动了我国肺移植的稳步、快速发展。近年来国内每年肺移植数量均居全球之首，我国2021年肺移植总量达775例，全国有32所医院开展了肺移植，越来越多的医院在开展肺移植，肺移植的存活率也在不断提高（图17）。图17 我国2015~2021年肺移植数量统计（来源：全国肺移植质控中心）总之，多伦多总医院肺移植的成功经验推动了世界各地的肺移植发展，不仅移植数量大大增加，而且移植质量也逐年提高。根据国际心脏和肺移植学会注册报告，全球已完成超过70 000例成人肺移植，且自2013年以来每年均超过4 000例。自2010年以来，成人肺移植受者的1年和5年存活率分别为85%和59%，肺移植的术后存活率仍低于其他实体器官移植。供者短缺、供肺维护困难、原发性移植物功能障碍以及慢性移植物失功仍然阻碍着肺移植的发展。
陈实
华中科技大学同济医学院附属同济医院器官移植研究所
器官移植教育部重点实验室
国家卫生健康委员会器官移植重点实验室
中国医学科学院器官移植重点实验室
原文刊发于《中华器官移植杂志》2022，43（8）:451-455.DOI:10.3760/cma.j.cn421203-20220819-00209.
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