伦敦新冠突变株很可能征服全球
这几天媒体大肆报道，在伦敦出现了新冠病毒的突变株。在还沒详细看科学文章时，我担心如果突变发生在S蛋白区域就麻烦了，那将使现在接种的疫苗可能会无效，需要重新设计。不过也容易，改变一些mRNA的序列就可以了。
现在的资料显示伦敦新冠病毒确实是在S蛋白的区域发生了突变。新冠病毒通过自己的S蛋白与细胞的ACE2受体结合，然后通过膜融合进入细胞。疫苗设计就是编码S蛋白的Receptor binding domain的mRNA, 后来BioNtech改成编码S蛋白全长的mRNA作为疫苗。如果英国突变株发生在S蛋白，那么我们现在打的疫苗所诱导的抗体可能不能封闭新病毒与受体的结合。
伦敦新冠病毒突变株的传播速度惊人，这个突变株在今年9月才被发现，11月占伦敦新冠病例的25%，12月中旬就成为伦敦的主要病毒株，占伦敦总病例的2/3，这个发展速度相当迅猛。大家可看图中红线部分的产生两个氨基酸缺失的病毒突变株，它的增加速度比Beatles当年入侵美国乐坛还厉害。
尽管伦敦实施第四级的“严厉封城”，但那是西方概念的封城，封城不封小区，人们仍然拥有相当的自由。从伦敦机场和火车站的人头攒动的景观，我们就知道伦敦封城肯定阻挡不住新突变株的传播。从9月份就发现，现在才采取行动，早就错过了时机。这就是我以前说过的，如果新冠首发地不是武汉而是美国或英国，应该传得更快。这是因为不同的国体与文化造成的，英国反对党现在才知道猛烈抨击约翰逊政府，但是已经晚矣。
现在突变株虽然主要集中在伦敦和周围的英格兰东南面，但是突变病毒已经覆盖除了北爱尔兰以外的英国的其他三个部分：英格兰，苏格兰和威尔士。紧张的圣诞节等待着坚强的英伦岛民，希望隔海峡的爱尔兰人民能幸免，英国人早就应该让占领的北爱尔兰回归爱尔兰。突变株早己离开了岛国，已经在丹麦、荷兰等欧洲国家以及远隔重洋的澳大利亚着陆。传到纽约是迟早的事，这次纽约州长可是提前警告了白宫当局，川普这家伙还迟迟沒有停飞来自伦敦的航班，尽为他自己打官司忙去了。
与现在西方的主体D614G新冠病毒突变株不同，伦敦突变株增加的新冠病毒的传播力度没有D614G那么强。伦敦株增加的传播率为70%，也有人在实验室观察到2倍的增加，而来自意大利北部的D614G增加了传染度的3-8倍。D614G的毒性没有增加，还可能下降了，因为它没有影响到变异病毒与受体的结合区域，所以疫苗的保护力会安然无恙。
但是要命的是伦敦突变株的有些变异不仅发生在S蛋白，有个点突变 N501Y正是发生在S蛋白的RBD（Receptor binding domain) 受体结合区域的里面，直接影响新冠病毒与ACE2的结合。初步观察的结果是配体与受体的结合强度增加了，也发现突变株对细胞的攻击力变得更加强大。人体产生的对新冠病毒的免疫支配性抗体正是针对这个区域的，这对于自然感染产生的抗体、Regeneron用于治疗的纯化抗体和疫苗诱导的中和抗体都是考验。抗体的杀伤力是惊人的，它们不需要等T细胞起作用就已经完成了任务。
我们知道抗原与抗体反应是自然界存在的最特异性的反应之一，生物科学将这个特性应用到极致，这就是为什么有些科学家可以完全不懂免疫学，但是都会ELISA, Western或免疫沉淀。抗体特异性可以精确到5-7个连续的氨基酸序列的差别，有时人体甚至能对拥有点氨基酸突变的蛋白质产生自身抗体。这就涉及伦敦突变株是否会影响到辉瑞mRNA疫苗的效果？现在还很难说，因为我们缺乏对病毒突变株的认识，所以还是应该鼓励去打疫苗。但是考虑到发现了至少17个点突变，有些还在受体结合区域，还有两个RBD的氨基酸丢失了，我对疫苗的强大功效产生了动摇。
但是我今天与几位圣路易斯华大医生教授谈及这个问题，他们都认为英国突变株不是一个大问题，辉瑞疫苗仍然会十分有效，因为他们认为病毒突变是经常的事，但愿我的这些合作者是对的。
另外朋友提供了更强有力的证据，辉瑞人工突变了RBD的18个位点，和在RBD外面的D614G突变。他们每次只突变了一个氨基酸，从321至519横跨了近200个的氨基酸长度，不知他们突变的选择标准是什么？但是他们得到的刺激产生的中和抗体的水平仍然是相似的，这样可以推测他们的疫苗也可能保护伦敦突变株。这个实验是定向的点突变，不知道出现多个突变后的情形。现在进一步透露的资料是伦敦突变株的17突变点中至少有8个出现在RBD区域，包括一个改变结合力的点突变和两个氨基酸缺失的突变。这真不是闹着玩的, 会直触辉瑞疫苗的痛点，虽然他们的疫苗是覆盖全长的S蛋白。
即使在这种情况下，WHO在没有任何科学证据的情况下称伦敦突变株不会突破新冠疫苗的免疫力，美国大牌媒体也跟进。这是在没有任何证据的情况下给出的结论，辉瑞和Moderna称将会检测他们的疫苗抵抗伦敦突变株的能力。还是托尼说话严谨：“我们密切关注任何突变株，不能对它们掉以轻心，现在仍然没有任何证据说明突变株会影响疫苗的效果！“。但是他后来又说："It doesn't make people more sick, and it doesn't seem to have any impact on the protective nature of the vaccine," Fauci said.
我的推测是伦敦突变株早就在美国人群中漫延了，加拿大象征性禁止从英国飞来的航班72小时，美国联邦政府根本不采取任何行动。只有纽约州长着急，因为他在今年年初吃过大亏，但是限制航班是联邦的权限，这就是美国难办的地方。纽约州长只能要求英国航班检测旅客，这也不容易执行。检测新突变株需要测序，不是简单的核酸PCR检测，谈何容易。根据GISAID资料库，美国因为病例太多，只测了一千八百万阳性病人的0.3%的基因序列，而英国测了8%的病人，这或许是为什么突变株首先发现在伦敦的原因，因为他们的测序比例大。不可想像吧，美国是测序的王国，自动测序仪是美国人发明的，人类基因组图谱的大部分在美国完成，其中的相当部分是在圣路易斯华大基因组中心取得的。
但是mRNA疫苗容易调整后重新上市，仍然比培养突变病毒株以制备灭活病毒优越，重新制备的疫苗应该不需要繁琐的临床试验了，因为我们每年打的流感疫苗也沒有重复临床试验。
看来华大前病理系主任和Vir公司的SVP Skip Virgin还是厉害，他在MIT的讲座中预测了这种可能，当时我还质疑。在二战中顽强抵抗纳粹德国的伦敦现在已经成为重灾区，原因是病毒在他们那里突破了免疫系统的围攻。大家纷纷逃离伦敦，欧洲各国也开始禁从英国来的飞机和火车。川普总统，你也应该中断美英的航班，现在就应该执行。
可以从我以前的博文中了解病毒是如何自己逃生的：
“他们发现人体产生对S蛋白的位点1a和1b的抗体比其他位点的抗体多很多，Y轴是不同病人血清中含有的对这些位点的抗体的百分比。这就是我以前谈过的immunodominance 现象，我现将它翻译成“免疫支配性”。可贵的是机体对新冠的免疫支配性抗体的产生，恰好是针对的新冠病毒S蛋白与受体的结合区域，这对于治疗抗体和疫苗的设计都是至关重要的。免疫支配性现象不仅存在于病毒，为机体面向所有复合和混杂的抗原所产生的一个现象，包括对复杂的肿瘤抗原。
人体对新冠病毒的这种免疫支配性是好还是坏，这是可以讨论的话题。在我看来现在当然是对机体有利的，Skip认为现在还没有到说它的可能的不利方面的时候。在选择压力下，病毒为了生存是会变异的，比方说流感病毒恰好是在刺激机体产生中和抗体的区域变异，所以我们每年都需要打新的流感疫苗。
病毒通过各种途经变化从而避开免疫攻击，这种现象被称为免疫逃逸。Skip的研究组刚发现了一个有意义的新冠病毒的免疫逃逸的突变，文章在网上可以看到，不久就应该在重要杂志登出。他专门有张幻灯列出他们今年的好几篇Nature和Cell，声称公司也可以贡献智力创新。他进尔这样大胆假设，如果新冠病毒面对更大的选择压力，例如95%有效的疫苗和大量的治疗性抗体，当人体被诱导产生或外源输入的抗体或淋巴细胞将新冠病毒逼到生死存亡的悬崖边时，新冠病毒就可能突变。他这似乎说得有道理，但是他这个说法可能是错误的。因为这不能解释人类造成的天花的绝迹，以及人类对脊髓灰质炎、麻疹或乙肝病毒的控制”。
我核实了，这段转言是真的。转：“BioNTech公司召开新闻发布会，披露了疫苗方面的最新进展。针对英国出现的新病毒株，拜恩泰科联合创始人乌格·萨因博士（Ugur Sahin）在发布会上表示：“目前我们的疫苗对英国出现的新冠病毒的变异株仍然有效。”萨因博士强调，病毒的变异是正常的现象，不过需要对此进行持续的监测。他还表示：“一旦监测到病毒发生重大的突变情况，拜恩泰科将能够在6周之内提供一种新的疫苗。”
