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Re "关于将来提高cancer治愈率的一个粗略预期"

Re "关于将来提高cancer治愈率的一个粗略预期"# Biology - 生物学

Z*g2012-07-18 07:07

1 楼

不认为Next Gen Seq在未来可以解决cancer问题。
1.可以认为cancer是基因病，但这是个复杂的基因病。每个肿瘤的突变谱都不一样，每
个肿瘤在不同阶段的突变谱不一样，每个肿瘤在同一阶段不同位置subclones突变
谱也不一样。肿瘤演化是divergent和branched的，如何找到属于特定时间和空间上的
某个肿瘤的真正元凶？在时空上你得知道下一阶段哪些个subclones会dominate。
2.很难说肿瘤的生长是否真正依赖于特定些个mutations。 Oncogene additive现象仅
仅发现于很少数的oncogene上。肿瘤很可能不会真正依赖于某个或某些个driving
mutations上。
3.即使找到了真正的driving/maintaining mutations,它们一定是可以druggable吗？
很多靶点根本不具有druggability。
4.耐药性往往是致命的问题。你还得通过Next Gen Seq建立耐药谱？！
5.肿瘤不单纯是基因病。Epigenetics是重要的因素，microenviroment也是重要的cell
non-autonomous因素。有时候环境让肿瘤细胞太high了，你Next Gen Seq搞肿瘤细胞
有啥用。

l*12012-07-18 07:07

2 楼

Sure
Sampling Tumor gDNA can not satisfied
Illumina high density SNP arrays while it below 5 ng even from 2015
now 2010 is 200 ng one sample
pls refer:
We also routinely run the high density array technique to genotype up to 1
million snps per subject. The available platform is from Illumina and is
able to generate genotypes for up 300-750 subjects per week depending on the
type of array chosen.
Required material 200 ng DNA per sample
Reaction format 96 wells
Detection machine iScan beadchip reader / autoloader2
//www.glimdna.org/index.php?page=services.genotyping&lang=en
比如以下的食道癌的 paper:
Nancarrow DJ et al. (2011)
Whole genome expression array profiling highlights differences in mucosal
defense genes in Barrett's esophagus and esophageal adenocarcinoma.
PLoS One. 6: e22513.
//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21829465
当
Illumina high density SNP arrays
取样达到 Sequenom iPLEX 2.0 ng 技术的时侯再说哈
Sequenom iPLEX
Sequenom iPLEX is usually the better option when a low number of SNPs on
small studies, or high number of SNPS on all study sizes need to be
genotyped. The technique multiplexes the SNPs in one reation and detection
is based on mass with a mass spectrophotometer.
Required material 2 ng DNA per multiplex
Reaction format 384 wells
Detection machine MassARRAY compact system

【在 Z**********g 的大作中提到】

: 不认为Next Gen Seq在未来可以解决cancer问题。
: 1.可以认为cancer是基因病，但这是个复杂的基因病。每个肿瘤的突变谱都不一样，每
: 个肿瘤在不同阶段的突变谱不一样，每个肿瘤在同一阶段不同位置subclones突变
: 谱也不一样。肿瘤演化是divergent和branched的，如何找到属于特定时间和空间上的
: 某个肿瘤的真正元凶？在时空上你得知道下一阶段哪些个subclones会dominate。
: 2.很难说肿瘤的生长是否真正依赖于特定些个mutations。 Oncogene additive现象仅
: 仅发现于很少数的oncogene上。肿瘤很可能不会真正依赖于某个或某些个driving
: mutations上。
: 3.即使找到了真正的driving/maintaining mutations,它们一定是可以druggable吗？
: 很多靶点根本不具有druggability。

y*i2012-07-18 07:07

3 楼

“肿瘤很可能不会真正依赖于某个或某些个driving mutations上”这个未必成立。有
能力让细胞不断增殖的pathway是有限的。不是什么东西出毛病了，细胞都会变癌症，
既然是有限，就说明肿瘤细胞必然依赖于某些基因的功能。那么干掉这些基因，也就一
定能抑制肿瘤细胞。NGS不是找到这些基因的唯一办法，但肯定是最有力的办法，我觉
得可能是唯一最有力的办法。另外用NGS 研究methylation的工作已经很多了。
有基因没有药，这个当然没办法。只能多实验。

【在 Z**********g 的大作中提到】

b*n2012-07-18 07:07

4 楼

这些问题如果Deep seq不能解决，传统的方法也没法解决。Deep seq比起一个一个找癌
症相关性基因突变，重排或者扩增，效率不知道提高了多少倍。在这样接近一网打尽的
方法学下，提供了更多druggable的targets，由此产生一些新药，延缓癌症的发生，完
全是可预期的。
Deep seq的价格再继续下降的话，疾病分型，针对性给药将更大地提高病人的存活时间。
对新技术的看法，我觉得要更乐观一些，太过负面的想法会失去对新技术的敏感性。

【在 Z**********g 的大作中提到】

b*r2012-07-18 07:07

5 楼

我擦，我挖的坑这么快长出几个子坑了
1.again，如我所说，看似肿瘤有很多genotype，真正和致癌性有关的不会那么多。肿
瘤的突变是随机的，绝大部分有或者没有都没有什么关系。就好象人在进化过程中相互
之间也逐渐积累了很多不同突变。现在全世界最dominant的民族是汉族，汉族和和其他
民族可能有几万个DNA水平的不同，但是其中可能没有任何一个和汉族dominant没有关
系，可能只是一个很随机的因素，比如因为汉族人暂时占了世界上最好一块地，所以暂
时繁衍得更多，你非要盯着这株肿瘤和那株肿瘤的不同，那你可能永远找不到问题关键
。你真正要找的关键是所有人在DNA上的共性。人类能在动物界里脱颖而出，像肿瘤一
样占领全球，其实原因大家都知道，咱们脑子大。你应该不难想象，只要把人的DNA和
其他动物的DNA比较，迟早能发现那些造成脑子特别发达的基因。你应该也可以想象，
如果有哪个变态设计出一种药物，专门target这些决定脑子大的基因，可以做到把人都
灭了，其他动物基本没事，最多死几个聪明的猴子
2. 这个问题的回答基本在1里已经有了。反正我是无法想象有什么非DNA水平的东西可
以稳定在肿瘤细胞里一代代遗传，保持致癌的特性。
3.是不是druggable，不要轻易说不可能，除非你能拿出你推理的过程说服我。
4.耐药性基本上只是另一/几个新的突变，一样符合可以被NGS搞定的规律
5.肿瘤不单是基因病，但是原则上，就是个基因病。只要肿瘤需要靠无数次分裂才能致
病，人细胞又只有DNA能稳定遗传到下一代/下几十代，那其他的因素都是非原则性的浮
云。

Z*g2012-07-18 07:07

6 楼

1.不能简单得认为DNA是上帝，主宰生命的一切。DNA得以可控的方式时空特异的表达成
蛋白，才有价值。Genotype完全不等于phenotype。这里面涉及到epigenetics，
microenviroment，还有gene expression noise。完全一样的Genotype，Epi-genotype
和microenviroment都会导致不一样的phenotype，可知noise也会对细胞命运起决定作
用。再联系到肿瘤，我们可以认为，一些重要的基因突变可能起始了肿瘤发生。但是这
过程中，epigenome重新洗牌，microenviroment重新洗牌，别忘了还有noise。等这些
重新洗牌之后，起始肿瘤的突变基因在肿瘤生长维持中作用还有那么大吗？想想
oncogene和tumor suppressor领域吧，几十年了，发现很多基因了，但真正革新了肿瘤
治疗吗？就说targeted therapy，真正有决定意义上疗效的有吗？大多数是无关痛痒的
一点改善而已。所以我们可能得换角度看肿瘤了。
2.关于druggability，很显然，很多非enzyme（尤其是kinase）的targets不具有
druggability。举个例子，结直肠癌的APC突变，乳腺癌的BRCA突变，都不具有很好的
druggability。