跟风请帮忙解读11公γ-分泌酶复合物的意义 - 未名空间MITBBS历史存档

跟风请帮忙解读11公γ-分泌酶复合物的意义# Biology - 生物学

A*e2015-08-22 07:08

1 楼

首先声明跟对当前对11公的褒贬都无关，其次我本人不是学蛋白结构的，也不是蛋白结
构的fan，即使这块很多的文章发在CNS上。
现在有三成果：
1. 有人找到了阿尔茨海默症的病因，既γ-分泌酶复合物作祟（这一块我不懂，完全外
行，如果说错了请纠正）。
2. 有人拿到了12埃的结构
3. 11公拿到了4.5埃的结构
下面引用11公自己的comment: "我们都知道，阿尔兹海默症给人类带来的痛苦是巨大的
，像美国前总统里根和英国前首相撒切尔夫人都罹患这种病。人类曾经花了很大气力鉴
定老年痴呆症的起因，终于找到γ-分泌酶是最重要的“罪魁祸首”。可长期以来的结
构研究却屡屡碰壁，在结构决定功能的科学世界里，如果连这个蛋白长什么样都看不见
，就很难解释它的发病机理，更别提药物研究了。"
我个人认为成果1显然是当前最重要的，也许将来还有一个更重要的解释找到有效治疗
方法或药物。
成果3比2重要，继续引用11公的话“1埃是1/10纳米，以前的最高分辨率是12埃，而这
次是4.5埃，这是站在100米外看一个馒头和站在5米外看一个馒头的差距。” 11公的比
喻也许很恰当，但是我很难理解， 11的高分辨率结构到底有什么具体意义，难道是说
对治疗和下一步工作有指导意义？这种泛泛的意义跟众多文章说的对治疗癌症有一定
指导意义有什么不同？是不是因为这个结构一发表，治疗就快了，病人有福音了？
我有一个不太恰当的比如，一台机器坏了，比如电脑，我找了一圈，发现是内存坏了，
我并不会去费力弄清楚内存那个地方坏了，我会重新买条内存把坏的替换下来解决问题
。归根到底，我是想请教这结构到底有什么意义？ 11公认为“在结构决定功能的科学
世界里，如果连这个蛋白长什么样都看不见，就很难解释它的发病机理，更别提药物研
究了”，这个我不持同样观点，难道没有蛋白结构就不让研究药物了，这个就太扯了。
但是我注意到11公很多场合用这中说法来强调自己工作的意义。

a*n2015-08-22 07:08

2 楼

你这个比喻太不恰当了。人不是机器，不是说想换什么就能换。先不说兼容性如何。你
的有全新的拿来给你换啊。是的你可以合成。但是不知道结构。你合成啥呢？

c*g2015-08-22 07:08

3 楼

1的说法很不准确，拔高太多了。阿尔采莫征的一个成因认为是abeta，beta和gamma分泌
酶助于abeta的生成。这个理论早就存在了，和解gamma酶的结构完全无关。这个结构和
做药也没有关系。gamma酶抑制剂早就进临床了，目前基本gamma抑制剂被判死刑了，因
为无法绕过对notch的副作用。

【在 A*******e 的大作中提到】

: 首先声明跟对当前对11公的褒贬都无关，其次我本人不是学蛋白结构的，也不是蛋白结
: 构的fan，即使这块很多的文章发在CNS上。
: 现在有三成果：
: 1. 有人找到了阿尔茨海默症的病因，既γ-分泌酶复合物作祟（这一块我不懂，完全外
: 行，如果说错了请纠正）。
: 2. 有人拿到了12埃的结构
: 3. 11公拿到了4.5埃的结构
: 下面引用11公自己的comment: "我们都知道，阿尔兹海默症给人类带来的痛苦是巨大的
: ，像美国前总统里根和英国前首相撒切尔夫人都罹患这种病。人类曾经花了很大气力鉴
: 定老年痴呆症的起因，终于找到γ-分泌酶是最重要的“罪魁祸首”。可长期以来的结

j*l2015-08-22 07:08

4 楼

毫无疑问, 结构研究肯定对了解蛋白功能和药物开发有帮助.而且相信以后结构基础上
开发的药物会多起来.但说“在结构决定功能的科学世界里，如果连这个蛋白长什么样
都看不见，就很难解释它的发病机理，更别提药物研究了”显然不符合事实. 最明显的
例子是GPCR家族. "G protein-coupled receptors (GPCRs) are targeted by ~30–40
% of marketed drugs"http://www.nature.com/nrd/journal/v12/n1/full/nrd3859.html. 第一个GPCR结构解出来之前(Rhodopsin)已经有Target是GPCR的药物了.

11公认为“在结构决定功能的科学
世界里，如果连这个蛋白长什么样都看不见，就很难解释它的发病机理，更别提药物研
究了”，这个我不持同样观点，难道没有蛋白结构就不让研究药物了，这个就太扯了。
但是我注意到11公很多场合用这中说法来强调自己工作的意义。

【在 A*******e 的大作中提到】

: 首先声明跟对当前对11公的褒贬都无关，其次我本人不是学蛋白结构的，也不是蛋白结
: 构的fan，即使这块很多的文章发在CNS上。
: 现在有三成果：
: 1. 有人找到了阿尔茨海默症的病因，既γ-分泌酶复合物作祟（这一块我不懂，完全外
: 行，如果说错了请纠正）。
: 2. 有人拿到了12埃的结构
: 3. 11公拿到了4.5埃的结构
: 下面引用11公自己的comment: "我们都知道，阿尔兹海默症给人类带来的痛苦是巨大的
: ，像美国前总统里根和英国前首相撒切尔夫人都罹患这种病。人类曾经花了很大气力鉴
: 定老年痴呆症的起因，终于找到γ-分泌酶是最重要的“罪魁祸首”。可长期以来的结

A*e2015-08-22 07:08

5 楼

我说过这个比如不是很恰当，只是想说这个4.5埃的结构到底具有什么意义，对今后的
治疗是不是关键的比不可少的，如果是这样，怎么说都它意义大豆不为过，但如果只是
一般的指导意义帮助意义，那恐怖只是一阵子吹嘘热闹了。
其次这个结构只是一个晶体的一瞬间的snapshot，跟真正体内的活性的状态直接的差异
有多大，这种差异导致的这种“指导意义帮助意义”有多大，就很难说了。
至于你说的如果结构都不知道，就不能合成，肯定是不对的。远的不说，在11公知道结
构之前，第一件事情是合成它吧，不合成出来拿什么去解结构。结构压根不是合成的基
础，我天天合成引物肽段啥的，从来没有想过啥3D结构，不都合成出来了。

A*e2015-08-22 07:08

6 楼

如果这条路被判了死刑，那11公这个为啥还搞什么这大动静，这这这哎哎哎···

s*y2015-08-22 07:08

7 楼

施公公搞得是政治，政治，不是科研，你不懂

【在 A*******e 的大作中提到】

: 如果这条路被判了死刑，那11公这个为啥还搞什么这大动静，这这这哎哎哎···

k*t2015-08-22 07:08

8 楼

对老年痴呆的治疗，整体大家都在往abeta下游努力，寻找新的靶点。目前针对abeta的
产生，聚集，和清除所开发的药剂临床试验效果很不好。
在这个背景下，解出分泌酶的高分辨率结构可能对开发治疗老年痴呆的药物帮助有限。

【在 A*******e 的大作中提到】

: 首先声明跟对当前对11公的褒贬都无关，其次我本人不是学蛋白结构的，也不是蛋白结
: 构的fan，即使这块很多的文章发在CNS上。
: 现在有三成果：
: 1. 有人找到了阿尔茨海默症的病因，既γ-分泌酶复合物作祟（这一块我不懂，完全外
: 行，如果说错了请纠正）。
: 2. 有人拿到了12埃的结构
: 3. 11公拿到了4.5埃的结构
: 下面引用11公自己的comment: "我们都知道，阿尔兹海默症给人类带来的痛苦是巨大的
: ，像美国前总统里根和英国前首相撒切尔夫人都罹患这种病。人类曾经花了很大气力鉴
: 定老年痴呆症的起因，终于找到γ-分泌酶是最重要的“罪魁祸首”。可长期以来的结

l*y2015-08-22 07:08

9 楼

记得有文章说gamma酶的一个cofactor可以分开notch和abeta两个通路

分泌

【在 c********g 的大作中提到】

: 1的说法很不准确，拔高太多了。阿尔采莫征的一个成因认为是abeta，beta和gamma分泌
: 酶助于abeta的生成。这个理论早就存在了，和解gamma酶的结构完全无关。这个结构和
: 做药也没有关系。gamma酶抑制剂早就进临床了，目前基本gamma抑制剂被判死刑了，因
: 为无法绕过对notch的副作用。

l*y2015-08-22 07:08

10 楼

Abeta这个target最近又热了，几个三期要开始，
对早期无明显症状的还是希望很大

【在 k******t 的大作中提到】

: 对老年痴呆的治疗，整体大家都在往abeta下游努力，寻找新的靶点。目前针对abeta的
: 产生，聚集，和清除所开发的药剂临床试验效果很不好。
: 在这个背景下，解出分泌酶的高分辨率结构可能对开发治疗老年痴呆的药物帮助有限。

K*S2015-08-22 07:08

11 楼

结构只是一个晶体的一瞬间的snapshot
That's always my first question on such study.

【在 A*******e 的大作中提到】

: 我说过这个比如不是很恰当，只是想说这个4.5埃的结构到底具有什么意义，对今后的
: 治疗是不是关键的比不可少的，如果是这样，怎么说都它意义大豆不为过，但如果只是
: 一般的指导意义帮助意义，那恐怖只是一阵子吹嘘热闹了。
: 其次这个结构只是一个晶体的一瞬间的snapshot，跟真正体内的活性的状态直接的差异
: 有多大，这种差异导致的这种“指导意义帮助意义”有多大，就很难说了。
: 至于你说的如果结构都不知道，就不能合成，肯定是不对的。远的不说，在11公知道结
: 构之前，第一件事情是合成它吧，不合成出来拿什么去解结构。结构压根不是合成的基
: 础，我天天合成引物肽段啥的，从来没有想过啥3D结构，不都合成出来了。

w*a2015-08-22 07:08

12 楼

cryo em可以从一份样品里面看到多个conformation，这就不是一个snapshot了。但是
想看到动作大片，现在还没有哪个强大的工具能看到。

v*m2015-08-22 07:08

13 楼

加1

40

【在 j*******l 的大作中提到】

: 毫无疑问, 结构研究肯定对了解蛋白功能和药物开发有帮助.而且相信以后结构基础上
: 开发的药物会多起来.但说“在结构决定功能的科学世界里，如果连这个蛋白长什么样
: 都看不见，就很难解释它的发病机理，更别提药物研究了”显然不符合事实. 最明显的
: 例子是GPCR家族. "G protein-coupled receptors (GPCRs) are targeted by ~30–40
: % of marketed drugs"http://www.nature.com/nrd/journal/v12/n1/full/nrd3859.html. 第一个GPCR结构解出来之前(Rhodopsin)已经有Target是GPCR的药物了.
:
: 11公认为“在结构决定功能的科学
: 世界里，如果连这个蛋白长什么样都看不见，就很难解释它的发病机理，更别提药物研
: 究了”，这个我不持同样观点，难道没有蛋白结构就不让研究药物了，这个就太扯了。
: 但是我注意到11公很多场合用这中说法来强调自己工作的意义。

h*o2015-08-22 07:08

14 楼

做AD的，到目前为止 target abeta的尝试没有一个成功的（不管是直接的abeta
vaccine， abeta 抗体，还是beta secretase inhibitor， gamma secretase
inhibitor），包括前段时间（三月份）炒的沸沸扬扬的biogen的phase 1的 drug，结
果到了7月份出来的新的trial data就股价暴跌了
gamma secretase inhibit的目前的最大问题是notch pathway的off target effect，
当然提高了gamma secretase的结构可能对于解决这个off target 问题有帮助，但是最
基本的问题还是，减少了abeta 到底对于AD有没有clinical benefit
个人的感觉是现在industry 已经锁死在abeta这个target上面了，因为投入太多，输
不起，硬着头皮也要上
AD病人没效果的，就往MCI推， MCI效果还不明显，就要把therapeutic window更加提
前。
但是最大的问题是abeta hypothesis可能从一开始就是有问题的，因为用了一个
familial的case 来extrapolate到所有AD，而事实上familiar AD的比例小于5% 更不
用说SAD的etiology到现在也没搞清楚，尽管最后pathological hallmark都包括
amyloid plaque。
在这个大前提下，说gamma secretase的结构对于治疗AD有划时代意义太勉强

a*n2015-08-22 07:08

15 楼

那电子散射出来是多个confirmation 的平均啊，数学上最后是怎样实现高分辨的？怎
样验证这个是不是对的啊？
小角X-RAY用这个数学方法岂不是更好，还不用冷冻，看到的是在容易中的

【在 w********a 的大作中提到】

: cryo em可以从一份样品里面看到多个conformation，这就不是一个snapshot了。但是
: 想看到动作大片，现在还没有哪个强大的工具能看到。

c*g2015-08-22 07:08

16 楼

abeta假说还是很强的，并不是只基于familiar case。2012左右science还是什么有一个
北欧流行病的报告，bace loss of function mutation和AD的低发病率相关，为这个假
说增添了证据。

，

【在 h*******o 的大作中提到】

: 做AD的，到目前为止 target abeta的尝试没有一个成功的（不管是直接的abeta
: vaccine， abeta 抗体，还是beta secretase inhibitor， gamma secretase
: inhibitor），包括前段时间（三月份）炒的沸沸扬扬的biogen的phase 1的 drug，结
: 果到了7月份出来的新的trial data就股价暴跌了
: gamma secretase inhibit的目前的最大问题是notch pathway的off target effect，
: 当然提高了gamma secretase的结构可能对于解决这个off target 问题有帮助，但是最
: 基本的问题还是，减少了abeta 到底对于AD有没有clinical benefit
: 个人的感觉是现在industry 已经锁死在abeta这个target上面了，因为投入太多，输
: 不起，硬着头皮也要上
: AD病人没效果的，就往MCI推， MCI效果还不明显，就要把therapeutic window更加提

b*k2015-08-22 07:08

17 楼

最近Eli Lily的trial结果还有希望啊没有那么悲观

，

【在 h*******o 的大作中提到】

: 做AD的，到目前为止 target abeta的尝试没有一个成功的（不管是直接的abeta
: vaccine， abeta 抗体，还是beta secretase inhibitor， gamma secretase
: inhibitor），包括前段时间（三月份）炒的沸沸扬扬的biogen的phase 1的 drug，结
: 果到了7月份出来的新的trial data就股价暴跌了
: gamma secretase inhibit的目前的最大问题是notch pathway的off target effect，
: 当然提高了gamma secretase的结构可能对于解决这个off target 问题有帮助，但是最
: 基本的问题还是，减少了abeta 到底对于AD有没有clinical benefit
: 个人的感觉是现在industry 已经锁死在abeta这个target上面了，因为投入太多，输
: 不起，硬着头皮也要上
: AD病人没效果的，就往MCI推， MCI效果还不明显，就要把therapeutic window更加提

h*o2015-08-22 07:08

18 楼

怎么说呢，大家都知道abeta各种各样的neurotoxicity，问题是Abeta到底是不是SAD
的cause，还是pathoetiology中的一环？
BACE的那个北欧小岛的mutation 小热了一下就冷下去了
从一开始就block amyloidogenesis 当然会降低AD的risk，但是这个不能作为Abeta
hypothesis的直接证据，并没有证明Abeta是SAD的cause。
打个比方， APOE2也降低AD 发病率，但是每人会说APOE4 cause AD
另外从drug development角度讲， target Abeta的策略需要什么时候开始
intervention？
fully diagnosed AD已经证明是不行的，
MCI 前景也不妙
那么要往MCI前推多少年？ 5年还是10年？怎么identify target population都是很大
的问题，不可能想mammography一样，每个人都去做PIBS-PET

一个

【在 c********g 的大作中提到】

: abeta假说还是很强的，并不是只基于familiar case。2012左右science还是什么有一个
: 北欧流行病的报告，bace loss of function mutation和AD的低发病率相关，为这个假
: 说增添了证据。
:
: ，

x*d2015-08-22 07:08

19 楼

，
参考这篇博文
http://pipeline.corante.com/archives/2015/03/09/gammasecretase_
和这篇paper：
http://www.cell.com/neuron/abstract/S0896-6273%2815%2900099-9
gamma secretase inhibitor其实增加了得AD的风险？

【在 h*******o 的大作中提到】

: 做AD的，到目前为止 target abeta的尝试没有一个成功的（不管是直接的abeta
: vaccine， abeta 抗体，还是beta secretase inhibitor， gamma secretase
: inhibitor），包括前段时间（三月份）炒的沸沸扬扬的biogen的phase 1的 drug，结
: 果到了7月份出来的新的trial data就股价暴跌了
: gamma secretase inhibit的目前的最大问题是notch pathway的off target effect，
: 当然提高了gamma secretase的结构可能对于解决这个off target 问题有帮助，但是最
: 基本的问题还是，减少了abeta 到底对于AD有没有clinical benefit
: 个人的感觉是现在industry 已经锁死在abeta这个target上面了，因为投入太多，输
: 不起，硬着头皮也要上
: AD病人没效果的，就往MCI推， MCI效果还不明显，就要把therapeutic window更加提

w*o2015-08-22 07:08

20 楼

Targeting abeta is so far the most expensive biology experiment in human
history.

s*r2015-08-22 07:08

21 楼

Re
好文！

，

【在 h*******o 的大作中提到】

: 做AD的，到目前为止 target abeta的尝试没有一个成功的（不管是直接的abeta
: vaccine， abeta 抗体，还是beta secretase inhibitor， gamma secretase
: inhibitor），包括前段时间（三月份）炒的沸沸扬扬的biogen的phase 1的 drug，结
: 果到了7月份出来的新的trial data就股价暴跌了
: gamma secretase inhibit的目前的最大问题是notch pathway的off target effect，
: 当然提高了gamma secretase的结构可能对于解决这个off target 问题有帮助，但是最
: 基本的问题还是，减少了abeta 到底对于AD有没有clinical benefit
: 个人的感觉是现在industry 已经锁死在abeta这个target上面了，因为投入太多，输
: 不起，硬着头皮也要上
: AD病人没效果的，就往MCI推， MCI效果还不明显，就要把therapeutic window更加提