First-in-class的梦魇，全球首创的原研公司股价为何惨遭腰斩？

2022-10-26 23:10

本月初，国家药监局发布公告，来自华领医药的1类创新药多格列艾汀片（商品名：华堂宁）正式获批上市，这是一款全球范围内首个获批上市的葡萄糖激酶激动剂类(GKA)糖尿病治疗药物。多格列艾汀的获批，为人类攻克糖尿病增添一枚新的利器。不仅如此，多格列艾汀由中国药企成功研发，预示着来自中国的研发力量正在赶超世界先进水平，具有划时代的意义。

然而令人大跌眼镜的是，作为原研企业，华领医药在多格列艾汀获批消息公布后至今，其股价竟然腰斩。为何市场如此不留情面，难道First-in-class都不足以书写华领医药的功绩吗？

▲华领医药近期股价走势

来源：同花顺

多格列艾汀为何物？

要了解多格列艾汀，我们有必要先了解葡萄糖激酶(GK)在人体血糖稳态中的作用。

健康人体通过称为葡萄糖稳态平衡的复杂生理机制，将葡萄糖稳态平衡维持在可接受的范围内。类似于建筑恒温器测量房间内的空气温度并进行适当调整以将稳定的舒适温度维持在较小范围内的方式，GK在胰腺及小肠中表现为血液葡萄糖传感器，其在葡萄糖水平较高时触发信号分子的释放，如胰岛素及其他激素，及在葡萄糖水平低时释放胰高血糖素信号分子。

胰岛素促进细胞从血液中摄入葡萄糖，胰高血糖素促进糖原分解及肝脏合成葡萄糖释放到血流中。肝脏中的GK中不起传感器的作用，但是当葡萄糖水平特别高时，作为处理器增加葡萄糖转化为肝糖原。

通过该方式，GK在调节体内葡萄糖稳态平衡方面发挥着核心作用。

GK功能的任何损害或其在胰腺、肝脏或小肠中表达的降低导致葡萄糖传感器或葡萄糖处理器失效，从而导致血糖水平的总体升高，并最终导致葡萄糖稳态平衡的丧失。

▲GK参与机体血糖稳态调控的细胞、器官和系统形成了基本的三大轴,

来源：http://biz.ifeng.com/c/8AzzMqzJLfC

多格列艾汀是一种口服、小分子的GK正向变构调节剂(GKA)。

该药物是一种完全活性、双重作用的GKA，其完全根据患者的葡萄糖水平同时调节胰腺中的GK葡萄糖感应器功能及肝脏中的GK处理器功能。具体而言，多格列艾汀包含独特的化学结构以减少人体代谢物积累，旨在调节GK的酶活性，并改善2型糖尿病患者的已受损葡萄糖感应器功能。

2012年2月，华领医药正式启动多格列艾汀(HMS5552)研究项目，到如今获批，已过去十年整。

▲来源：华领医药官网

那么，作为一种新机制的降糖药，多格列艾汀的疗效怎样？

在2020年12月，华领医药宣布成功完成多格列艾汀的两项III期注册临床研究，并达到主要疗效和安全性终点：一项是名为SEED的研究，针对的是初发未用药的2型糖尿病患者；另一项是名为DAWN的研究，针对的是二甲双胍足量治疗失效的2型糖尿病患者。

这两项III期临床研究均表明，在治疗期内，多格列艾汀能够快速起效，持续、有效降低糖化血红蛋白，显著降低2型糖尿病患者餐后两小时的血糖值，并能持续改善β细胞功能和胰岛素抵抗。而且，患者的低血糖发生率很低，没有胃肠道等副作用，具有良好的安全性和耐受性。基于这一积极结果，2021年4月，中国国家药监局受理了多格列艾汀的新药上市申请。或许是出于对新机制的谨慎评估，这款新药让我们等待的时间太久。

多格列艾汀的成功是中国医药研发的一次伟大胜利，可喜可贺。那么，华领医药的股价腰斩是否意味着市场不看好这款具有重大意义的First-in-class新药？

可能的原因

市场对华领医药的打击或许并不是对多格列艾汀的否定，衡量一家Biotech的价值，除了重磅药物占主导因素之外，市场前景、研发管线、融资能力、商业化能力等也是判断一家Biotech是否能走得长远的关键因素。

在这些因素中，华领医药作为一家未盈利的Biotech至少有两个方面存在巨大短板：市场前景和研发管线。

市场前景分析

治疗糖尿病药物市场是个超级大市场。中国是全球糖尿病患者最多的国家，形势严峻。据国际糖尿病联盟(IDF)数据，2021年中国糖尿病患者人数约为1.4亿人，预计2045年增加至1.74亿人。

中国糖尿病药物市场规模在近年来呈现出快速增长态势。2016-2020年，我国糖尿病药物市场规模从470亿元上升至632亿元，期间复合增长率为7.7%；2021年市场规模进一步增长为746亿元，同比增长18.04%。未来随着糖尿病患者群体逐年壮大，预计我国糖尿病药物市场规模将逐步扩大。

▲中国糖尿病患病人数预测

来源：微泰医疗招股书

在多格列艾汀获批以前，临床上常用的降糖药物有9大类，口服药物包括二甲双胍、磺脲类促泌剂、格列奈类促泌剂、噻唑烷二酮(TZD)、α-葡萄糖苷酶抑制剂、DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂等；注射类药物包括GLP-1受体激动剂和胰岛素。

胰岛素占中国降糖药物市场最大份额，2021年胰岛素与类似物占比53.57%，领先非胰岛素类降糖药，且近几年市场占比逐年上升；非胰岛素类的细分子类，DPP-4、SGLT-2和GLP-1占比分别为19.34%、14.88%和12.42%，占据了糖尿病药物市场的前三，其他传统口服药占比约为53.36%。

而在各大类降糖药中，又各自存在数种主要产品，如α-葡萄糖苷酶抑制剂主要产品有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇；磺脲类药物，国内上市的主要为格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪和格列喹酮；格列奈类药物，主要有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈；DPP-4抑制剂，主要为西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀和阿格列汀；SGLT-2抑制剂，主要有达格列净、恩格列净、卡格列净和艾托格列净；噻唑烷二酮(TZD)类药物，主要有罗格列酮和吡格列酮及其与二甲双胍的复方制剂；胰岛素也有二代、三代、速效、长效之分；GLP-1受体激动剂代表药物有艾塞那肽、利拉鲁肽等。

近年来，一些用量大的降糖药遭遇了集采的重大打击。第二批国家集采中，拜耳的原研阿卡波糖单片报出了0.18元，以超低价中标；第三批国采中，盐酸二甲双胍0.5g规格的单片平均价仅为6分钱；第四批集采纳入的糖尿病治疗药物有恩格列净、卡格列净、格列齐特、那格列奈和瑞格列奈；2021年10月进行的胰岛素国家集采涵盖临床常用的二代和三代胰岛素共16个通用名品种，中选产品平均降价48%。

在这样的背景下，作为First-in-class的多格列艾汀该以什么样的姿态进行商业化？打价格战打不过6分钱的盐酸二甲双胍；不打价格战一天两次的用药频次恐怕也打不过长效胰岛素和长效GLP-1受体激动剂。

▲糖尿病药物各产品不同终端情况分析

来源：参考资料4

研发管线分析

华领医药自2018年上市以来，最大的问题在于其研发管线过于单一。

在目前华领医药的研发管线中，共有10个在研项目，除了多格列艾汀单药研发之外，还有6个项目是多格列艾汀与其他降糖药的联合用药临床试验，分别是多格列艾汀+二甲双胍、多格列艾汀+西格列汀、多格列艾汀+恩格列净、多格列艾汀+吡格列酮、多格列艾汀+GLP-1、多格列艾汀+胰岛素，这6项联合用药项目基本都还处于临床试验早期阶段，离成功还有很长一段距离。

另外三个项目中用于治疗帕金森症左旋多巴诱发的异动症不自主运动(PD-LID)的mGLUR5 NAM、用于治疗代谢性疾病的果糖激酶抑制剂和第二代GKA还都只是处于临床前阶段。

▲华领医药研发管线

来源：2022年半年报

也就是说，华领医药的弹药库里基本全是与多格列艾汀相关的项目。而在资本市场，单品独大是避之不及的一条投资法则。

创新药领域，单品独大的现象也不是没有，贝达药业凭借一款埃克替尼撑了十年。但今时不同往日，集采将行业格局全部打乱，创新药企如雨后春笋般涌现，布局慢性病用药的企业越来越多，未来竞争会更加激烈。

因此，华领医药如此单一、进展又不靠前的研发管线还能有多少价值？

结语

纵观资本市场的起起伏伏，常常感叹于市场的敏锐性。华领医药登陆资本市场的时间要早于大部分的Biotech，理论上讲，极具先发优势。但不知何种原因，多年以来，华领医药既未开展其他疾病种类治疗药物的研究，也未引进新药，而只顾于埋头多格列艾汀。以至于当多格列艾汀成功之时，才发现已经变了天地，令人叹息。后续发展如何，美柏医健还将持续关注。

【参考资料】

1、华领医药公告、招股书、官网等

2、《中国糖尿病药品行业市场发展现状及市场前景预测报告》，华经财经，2022-10-14

3、《华领医药的“First-in-Class”能否改变糖尿病用药市场格局？》，药智网，2021-10-03

4、《掘金2022年糖尿病药物市场！医院、药店两大终端分析》，药融云，2022-8-9

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