上海启动“吸入型新冠疫苗”加强接种！诱导黏膜免疫，能否成为新冠预防全新的杀手锏？

科学

2022-10-28 03:10

用数据，来辨清事实。

关键词：黏膜免疫；COVID-19；吸入型新冠疫苗

2022年10月26日，上海市启动吸入用重组新冠病毒疫苗（5型腺病毒载体）加强免疫。这则消息迅速引起海外众多媒体的关注。

黏膜免疫重要而必要

黏膜免疫系统被视为免疫系统当中最大的组成部分(Russell et al., 2020)。

黏膜覆盖了呼吸道、消化道、尿道、生殖道等多个与外界接触的组织，是病原体入侵的主要渠道。在黏膜组织当中除了具有机械性或化学性的保护机制外，还具有高度特化的先天与适应性免疫系统。

（🔺黏膜免疫）

在健康的成人当中，局部免疫系统当中的免疫细胞占到了所有免疫细胞的80%(Holmgren and Czerkinsky, 2005)。

黏膜免疫反应的机制和过程与全身性的系统免疫有诸多不同，比如黏膜当中分泌性IgA被认为是主要存在并具有功能的抗体，而在系统的免疫当中IgG则是主力。

黏膜免疫的功能类似于护城河和城堡，主要可以保护个体免受感染；而当护城河和城堡被突破后，系统性的免疫则主要保护个体免受疾病(Sheikh-Mohamed et al., 2022)。

（🔺 护城河与城堡的比喻）

也正由于此，美国“新冠疫苗的未来”大会中，将黏膜免疫、混合疫苗接种和泛冠状病毒疫苗列为三个关键方向。

美国“新冠疫苗的未来”大会，传递出疫苗研发的三个关键方向。

其中，在针对新冠病毒的黏膜免疫疫苗研发方面，中国处于领先位置。

全球首个吸入型新冠疫苗获批紧急使用，或可成为预防感染的关键疫苗。

黏膜免疫：新冠预防中的缺失环节

虽然如此，目前针对SARS-CoV-2的抗体反应研究依然主要关注的是血液中的抗体水平，忽视在呼吸系统上皮当中的免疫反应。

SARS-CoV-2通过飞沫或气溶胶传播，在人群当中主要感染呼吸道，进而引起相关的疾病COVID-19。

而当前通过肌肉注射的疫苗虽然能够引发较强的系统免疫，起到降低重症感染的作用，然而这类疫苗在未被感染过的人群当中无法激发强烈的黏膜免疫(Russell and Mestecky, 2022; Sheikh-Mohamed et al., 2022)；而在小鼠当中，黏膜当中的抗体水平在由鼻接种腺病毒载体疫苗作为加强针后得到明显的提升(Tang et al., 2022)。

最新发表在Immunity上的文章也说明在VSV感染当中，普通疫苗难以在鼻腔当中引出浆细胞，而在鼻腔当中的黏膜浆细胞是保护上呼吸道和大脑的关键(Mettelman et al., 2022)。

在新冠疫情当中，目前依靠现有疫苗还无法实现两个目标：完全阻止感染（sterilizing immunity）与阻止病毒传播。

黏膜组织是病毒感染接触的第一道防线，现在人们将希望寄托在了黏膜免疫身上。

对于阻止SARS-CoV-2的感染，目前人们已经发现黏膜当中IgA水平对预防Omicron感染具有相关性(Havervall et al., 2022)；在动物实验当中，鼻内疫苗加强针能够保护小鼠在致死病毒量下存活，但经肌肉注射的加强针不能(Mao et al., 2022)；另一个以恒河猴作为实验对象的研究当中表明一剂鼻内疫苗既可以将攻毒实验的病毒复制水平降低到难以检测到的水平(Nouën et al., 2022)。

对于阻止SARS-CoV-2的社区传播，也有理由认为黏膜免疫会更好地降低病毒传播的可能(Russell and Mestecky, 2022)，如上文提到的在恒河猴内的实验可降低呼吸道当中的病毒水平(Nouën et al., 2022)；这一点在脊髓灰质炎病毒当中已有更深入的研究：人们对比了脊髓灰质炎病毒的两种疫苗，口服减活疫苗和肌肉注射的灭活疫苗，发现口服灭活疫苗能够更好地减少在肠道中的排毒量，或可减少传播的可能(Hird and Grassly, 2012)。

然而，这样的乐观并不是没有疑虑的。

目前对于黏膜当中抗体的持久性的研究还较为缺乏(Russell et al., 2020)。而且即使是接种疫苗，再加上感染本身造成的黏膜免疫的条件下依然会出现突破性感染。当前已上市的针对流感病毒的鼻喷减活疫苗FluMist在儿童当中的有效率并不高于灭活经肌肉注射的普通流感疫苗(Live Attenuated Influenza Vaccine [LAIV] (The Nasal Spray Flu Vaccine) | CDC.)。

基于以上两个事实，能否通过黏膜免疫实现阻止感染和阻止传播的目的还需要进一步观察。

黏膜免疫实现策略中，口雾化吸入比鼻喷雾更胜一筹

同样是为了激活呼吸道的黏膜免疫，目前存在着两种方式：鼻喷雾与口雾化吸入。

这两种方式带来的效果或有不同。

近期一项研究表明，在小鼠当中直接向气管当中接种（相对类似于口雾化吸入）腺病毒载体的肺结核疫苗比通过鼻吸入接种（相对类似于鼻喷雾）的方式能够产生更好的免疫效果(Jeyananthan et al., 2022)。

文章发现气管接种的方式能够将腺病毒载体更加高效的递送至肺部；能够产生更强的T细胞免疫反应；在肺结核杆菌感染当中能够更好地保护小鼠。作者认为，这可能是由于直接向气管中接种的方式可以绕过在鼻腔当中的传递。

据此，作者在讨论部分提出口雾化吸入可能会是更好的疫苗递送方式，对SARS-CoV-2和流感病毒疫苗或也具有参考意义(Jeyananthan et al., 2022)。

Technologynetworks的一篇文章则直接用了“Inhaled Vaccines Offer Better Protection Than Nasal Sprays”（吸入疫苗比鼻腔喷雾剂提供更好的保护）为题，并以下图展示了两者的区别。

文章指出，吸入型疫苗和鼻喷型疫苗最关键的区别：经口雾化吸入型疫苗能够诱导肺脏的免疫应答，从而使得疫苗接种者获得更好的保护。

(吸入型疫苗和鼻喷型疫苗的区别：吸入型疫苗能够诱导肺脏的免疫保护。图源：technologynetworks.com)

综上所述，即使是黏膜免疫的疫苗，具体的递送方式依然会产生不同的效果，这在疫苗的研发当中是需要考虑的一环。

作为COVID19加强针，口吸入腺病毒载体疫苗引发更好的抗体反应

近期发表在Emerging Microbes & Infections的一篇文章探究了以口吸入腺病毒载体疫苗作为异源加强针对血液中抗体水平的影响(Zhong et al., 2022)。

文中利用表达全长Wuhan-Hu-1的Spike蛋白的Ad5载体口吸入疫苗作为灭活接种前两针后的第三剂疫苗，与第三针为灭活疫苗的实验参与者作为对比，取第7、14、28天的接种者血液，发现腺病毒载体疫苗的接种者在第14、28天的血液中能够检测到更高的中和抗体水平。

对于几种Omicron的变种，口吸入腺病毒载体疫苗的接种者血液抗体也表现出了更强的中和能力；在血液中能够检测到更高的针对Spike蛋白RBD的IgA水平。

据此，作者认为以口吸入腺病毒载体疫苗作为加强针或许是控制当前Omicron BA.5为主的疫情的有效手段。

小结

1. 黏膜免疫相对系统性的免疫可以提供独特的保护；

2. 黏膜免疫的疫苗或可实现阻止感染和阻止传播的目的；

3. 即使是黏膜疫苗当中，不同的接种路径可能会导致不同的免疫效果；吸入型疫苗比鼻喷型疫苗更胜一筹；

4. 康希诺研发的口吸入型腺病毒载体疫苗，既有利于上呼吸道免疫应答预防感染，同时也有利于在肺脏免疫应答预防重症。

康希诺研发的全球首个获批吸入型新冠疫苗，为何引发全球广泛关注？

期待这些更好的疫苗接种，在预防COVID-19中起到越来越重要的作用。

参考文献：

Halfmann PJ, et al. SARS-CoV-2 Omicron virus causes attenuated disease in mice and hamsters. Nature. 2022 Mar;603(7902):687-692. doi: 10.1038/s41586-022-04441-6. Epub 2022 Jan 21. PMID: 35062015; PMCID: PMC8942849.

Havervall S, et al. Anti-Spike Mucosal IgA Protection against SARS-CoV-2 Omicron Infection. N Engl J Med. 2022 Oct 6;387(14):1333-1336. doi: 10.1056/NEJMc2209651. Epub 2022 Sep 14. PMID: 36103621; PMCID: PMC9511632.

Hird TR, Grassly NC. Systematic review of mucosal immunity induced by oral and inactivated poliovirus vaccines against virus shedding following oral poliovirus challenge. PLoS Pathog. 2012;8(4):e1002599. doi: 10.1371/journal.ppat.1002599. Epub 2012 Apr 19. PMID: 22532797; PMCID: PMC3330118.

Holmgren J, Czerkinsky C. Mucosal immunity and vaccines. Nat Med. 2005 Apr;11(4 Suppl):S45-53. doi: 10.1038/nm1213. PMID: 15812489.

Jeyananthan V, et al. Differential Biodistribution of Adenoviral-Vectored Vaccine Following Intranasal and Endotracheal Deliveries Leads to Different Immune Outcomes. Front Immunol. 2022 Jun 10;13:860399. doi: 10.3389/fimmu.2022.860399. PMID: 35757753; PMCID: PMC9231681.

Mao T, et al. Unadjuvanted intranasal spike vaccine booster elicits robust protective mucosal immunity against sarbecoviruses. bioRxiv [Preprint]. 2022 Jan 26:2022.01.24.477597. doi: 10.1101/2022.01.24.477597. PMID: 35118464; PMCID: PMC8811895.

Mettelman RC, Allen EK, Thomas PG. Mucosal immune responses to infection and vaccination in the respiratory tract. Immunity. 2022 May 10;55(5):749-780. doi: 10.1016/j.immuni.2022.04.013. PMID: 35545027; PMCID: PMC9087965.

Le Nouën C, et al. Intranasal pediatric parainfluenza virus-vectored SARS-CoV-2 vaccine candidate is protective in macaques. bioRxiv [Preprint]. 2022 May 23:2022.05.21.492923. doi: 10.1101/2022.05.21.492923. Update in: Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Dec 14;118(50): PMID: 35665011; PMCID: PMC9164439.

Russell MW, Moldoveanu Z, Ogra PL, Mestecky J. Mucosal Immunity in COVID-19: A Neglected but Critical Aspect of SARS-CoV-2 Infection. Front Immunol. 2020 Nov 30;11:611337. doi: 10.3389/fimmu.2020.611337. PMID: 33329607; PMCID: PMC7733922.

Russell MW, Mestecky J. Mucosal immunity: The missing link in comprehending SARS-CoV-2 infection and transmission. Front Immunol. 2022 Aug 17;13:957107. doi: 10.3389/fimmu.2022.957107. PMID: 36059541; PMCID: PMC9428579.

Sheikh-Mohamed S, Sanders EC, Gommerman JL, Tal MC. Guardians of the oral and nasopharyngeal galaxy: IgA and protection against SARS-CoV-2 infection. Immunol Rev. 2022 Aug;309(1):75-85. doi: 10.1111/imr.13118. Epub 2022 Jul 11. PMID: 35815463; PMCID: PMC9349649.

Tang J, et al. Respiratory mucosal immunity against SARS-CoV-2 following mRNA vaccination. Sci Immunol. 2022 Jul 19:eadd4853. doi: 10.1126/sciimmunol.add4853. Epub ahead of print. PMID: 35857583; PMCID: PMC9348751.

Live Attenuated Influenza Vaccine [LAIV] (The Nasal Spray Flu Vaccine) | CDC.

Going all the way: Scientists prove inhaled vaccines offer better protection than nasal sprays – Brighter World.

Zhong, J., Liu, S., Cui, T., Li, J., Zhu, F., Zhong, N., Huang, W., Zhao, Z., & Wang, Z. (2022). Heterologous booster with inhaled Adenovirus vector COVID-19 vaccine generated more neutralizing antibodies against different SARS-CoV-2 variants. Emerging Microbes & Infections, 1–18. https://doi.org/10.1080/22221751.2022.2132881

本期编辑：Henry，微信号healsan。

Hanson临床科研团队，由6位在美国的医生及医学科学家组成；目前在美国主要从事新药研发和临床科研。

作者简介：刘通宇博士生，研究方向为流感病毒的抗原进化。公众号：半个微生物博士。

点击👆，关注医学科研进展

更多新冠预防信息，可从👇“新冠日报”专辑获得。直接点击即可。

（🔺从2020年1月19日，我们开始追踪新冠研究进展和报告新冠防治信息；已经发布超过1000多篇推文，其中绝大多数是基于顶级医学期刊的研究论文解读。）

微信扫码关注该文公众号作者

戳这里提交新闻线索和高质量文章给我们。

来源: qq

点击查看作者最近其他文章