人类至今无法杀死这只“螃蟹”

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2022-11-10 14:11

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2400年前，古希腊“医学之父”希波克拉底发现有这么一种疾病，患者身体上能摸到一个硬实的病灶，病灶中心还会向周围伸出螃蟹腿一样的分支。螃蟹腿走到哪里，哪里就像被蟹钳夹着一样疼。

并且，病灶一旦成形，几乎没有任何医治手段能阻止其肆意“横行”。

在第一个吃螃蟹的人出现以前，这种“骨头”长在外面、舞动钳子、横着走路的生物，一直被视为怪物。

于是，希波克拉底将这种疾病命名为Karkinos，希腊语的意思是“螃蟹”。

300年后，古罗马哲学家塞尔苏斯用拉丁语汇编百科全书时，将希腊单词Karkinos译为拉丁文cancer。

cancer成为日不落帝国的的舶来词之后，为世人所知。

这一英文单词，除了代表螃蟹、巨蟹座之外，还有个更为现代人所熟知的翻译——癌症。

直到今天，影像学上仍将“蟹爪样病变”作为鉴定乳腺癌、肝癌、胰腺癌、甲状腺癌等恶性肿瘤的重要指征之一。

古往今来，国内、国外的癌症研究机构、协会、医院，各种徽章上，都能看到一柄利剑刺穿螃蟹的图案。

第一个杀死这只“螃蟹”的人，必将青史留名。

2000多年抗癌历史，勇士虽多，获得全球认可的进攻却仅有三次：

第一次，1899年放疗治愈了第一例皮肤癌患者。从此，人类迈入放化疗时代。

第二次，1997年第一款靶向药物问世，开启靶向治疗时代。

第三次，2008年全球第一款肿瘤疫苗获批，正式进入了免疫治疗时代。

第0次和第1次中间隔了2000年。第1次和第2次中间，不足100年。第2次和第3次，仅仅10年。

乐观主义者认为，从趋势上看，人类将全面战胜癌症。

尤其是预防肝癌的“HBV疫苗”和预防宫颈癌的“HPV疫苗”普及之后，更加坚定了人类战胜癌症的信心。

2019年，就有人大代表提议将“宫颈癌疫苗”纳入医保。不论该提议何时会通过，舆论场上，已经不再谈癌色变。临床上，曾经被“妖魔化”的癌症，被进一步“普通化”。

去年6月，国内批准了首个CAR-T药物。也就是网上热议的“120万一针的抗癌疫苗”。

吐槽价格之余，在越来越多的人潜意识中，癌症已经从“医疗能力范围”内的不治之症，变成了“自己能力范围”是否要“治”的疾病。

今年10月中旬，德国一家医药公司新闻报道中表示“癌症疫苗2030年或将问世”。

注意，这不是“某某癌症疫苗”，而是“癌症疫苗”。

消息发出后，全球网友虽然依旧怀疑自己的能力范围，但是对医疗能力信心大增，乐观地相信“只要人人接种，2030年之后，癌症就会消失”。

可是，事实上：

疗效显著的“肝癌疫苗”和“宫颈癌疫苗”，并不是真正的“癌症疫苗”！

120万一针的“天价疫苗”，也不是神药！

2030年或将问世的“癌症疫苗”，即便是免费普及，也无法根治人类的癌症！

人类，或许永远也无法彻底杀死这只“螃蟹”……

即使你很有钱、很有名，也不能例外。

癌症一视同仁

1991年5月25日，香港电影《赢钱专家》正式上映。剧中，林正英饰演二叔，吴孟达饰演三叔。这是林正英和吴孟达合作的唯一一部“鬼片”。

90年代，是属于林正英的僵尸片时代。也是属于周星驰的无厘头喜剧时代，当时的吴孟达，是周星驰的“御用配角”。

《赢钱专家》播出这一年，名满江湖的林、吴二人，虚岁都是40岁。

1997年11月8日，陪着几代人度过童年的“僵尸道长”林正英，因肝癌晚期，无药可治，在香港九龙圣德肋撒医院去世，享年45岁。当时正在筹划拍摄的《僵尸道长Ⅲ》，因此而中止。

2021年2月27日，香港“配角之王”吴孟达，因肝癌，在香港仁安医院去世，享年69岁。去世前两周，吴孟达出演的功夫电影《少林寺之得宝传奇》刚刚上映。

癌症，不等人，也不挑人。

内地的“配角之王”傅彪，比吴孟达早去世16年，同样因为肝癌，享年42岁。

2018年摇滚歌手臧天朔、2019年香港演员李兆基、2021年音乐人赵英俊……都因为肝癌去世。

而早在1981年，全球第一款“肝癌疫苗”，就获得FDA上市批准。尽管当时的疫苗是从人的血液中提纯制取，价格昂贵。但对于当红艺人来说，完全支付得起。

不过，民间所谓的“肝癌疫苗”，多少是带着点理想主义。准确来说，应该称之为乙型肝炎病毒（HBV）疫苗，简称乙肝疫苗。

乙肝疫苗，针对的是乙肝病毒，并非肝癌本身。

尽管医学证明，70—80%的肝癌与乙肝病毒有关。但，另外20—30%原因，酒精、地沟油、霉变的食物、药物滥用、辐射……也都能引发肝癌。

接种了乙肝疫苗，并不能保证人不得肝癌。

当然，不得不承认，乙肝疫苗的问世，是人类抗癌史上的重大成果。尤其是对于中国，贡献更为重大。

由于乙肝病毒传播、人均酒精摄入增加、饮食安全问题……等等原因，1992年，全国乙肝病毒携带者约1.2亿人，占全球总量的1/3，全球排名第一。

由于存量庞大，中国一直是全球新发肝癌病例最高的国家。

根据世界卫生组织（WHO）估算，2020年全球肝癌新发病例约90万。其中，中国超过41万，占比约46%，排名世界第一。

巨大的“市场”，早就吸引了全球各个医药公司入局。尤其是针对乙肝疫苗的研发，成为了重头戏。

1986年，美国默沙东通过酵母细胞研制出第一支重组rDNA乙肝疫苗。同期，北京生物制品研究所等单位研发的血源乙肝疫苗也正式投产。

只是，中国研制的是相对“古早”的血源乙肝疫苗，以乙肝大三阳患者的血浆为原料，需要大量采血，无法保障稳定供应。并且受制于手工作坊式的生产条件，操作人员也有感染的风险。

相比之下，默沙东的基因工程疫苗，从培养酵母菌、收获酵母细胞、纯化抗原等一系列操作，都在流水线上完成，效率高、供应更稳定。

为了控制乙肝蔓延，卫生部考虑引进默沙东的乙肝疫苗，同时推进国产自主研发的基因工程乙肝疫苗项目。

当时，默沙东给出的报价是1000万美元。并且，提出要求：只转让生产线，不包括技术专利。

但中方给出的答复却是：如果不转让技术，生产线卖一分钱，中国也不要。

说这句话的底气在于，1988年国产血清乙肝疫苗已经实现量产。并且，相对于国外疫苗高达1000元的接种成本，国产疫苗100元，具有明显的价格优势。

毕竟，当时城市普通职工月收入还不足100元。咬一咬牙，能打得起国产。咬很多次牙，也打不起进口疫苗。

同时，国际医药巨头史克必成蠢蠢欲动，也要进入中国市场。默沙东如果再不放低姿态，将失去全球最大市场。

因此，1989年，默沙东“以人道主义国际合作的名义”，将乙肝疫苗技术专利以700万价格卖给中国。

3年后，承接默沙东技术的深圳泰康生物公司成立。1993年，国产的第一支重组rDNA疫苗问世。

2005年儿童节，全国新生儿进入免费接种乙肝疫苗时代。

就这样，在竞争和博弈的过程中，全球的乙肝防治进入平价时代、免费时代。

2006年，“香港天王”刘德华宣布义务担任中国乙肝防治宣传大使，并公开表示自己也是一个乙肝病毒携带者，只要注意饮食，合理安排作息，就能和病毒共存，就不会传播给身边的人。

因乙肝疫苗普及，乙肝病毒造成的肝癌大幅减少。因公益宣传，整个社会对乙肝病毒携带者的“歧视”也越来越少。

乐观点，也可以说，我们战胜了乙肝病毒。

但是，我们并没有真正战胜肝癌。

同理，所谓的“宫颈癌疫苗”，也并非直接针对宫颈癌，而是针对人乳头瘤病毒（HPV）。

根据世界卫生组织（WHO）数据，每年约50万新增宫颈癌病例，25万人因其死亡。

国内每年新增宫颈癌病例约13万例，占全球28%。

大家常见的“二价疫苗”，是指可以预防HPV16、HPV18两种病毒亚型的疫苗。“四价疫苗”，可以预防四种病毒亚型，“九价疫苗”可以预防九种。

各种疫苗癌前病变保护率从78.59—100%不等。

正如中国医学科学院、北京协和医学院肿瘤研究所流行病学研究室主任乔友林所说，“现在的HPV疫苗，和当年乙肝疫苗进入中国时的情况基本上如出一辙。”

只是这个过程，晚于乙肝疫苗，还没有进入全民免费接种阶段。2019年，人大代表提议将HPV疫苗纳入医保。近期，广东多市、内蒙鄂尔多斯等地开始推行免费接种HPV疫苗工程。

即使到了全民免费接种阶段，我们也只能说战胜了人乳头瘤病毒，而非宫颈癌。

客观来说，目前，全球没有任何一款面对癌症本身的疫苗问世。这也就导致，面对全球患病人数、死亡率数一数二的肺癌时，因为没有相关的“强势”病毒，而显得“束手无策”。

癌症到底是一个什么东西，人类是否有机会彻底消灭癌症？

癌症：必然的生命终止线

2002年，国内新生儿乙肝疫苗纳入免疫规划。

同年，美国漫威旗下第一部以青少年为主角的电影《蜘蛛侠》问世。这部影片，让现实中的loser成为救世英雄，也让蜘蛛侠成为漫威宇宙中人气最高的英雄。

电影热播之后，全球各地的小朋友都期望，有一天，自己也能被基因变异的毒蜘蛛咬一口，然后自己也能飞檐走壁。

3年后，根据漫威同名漫化改变的电影《神奇四侠》上映。剧中，四名主角在外太空被宇宙射线辐射，DNA被重组，分别变成了神奇先生、隐身女、霹雳火和石头人。这是，漫威电影中第一个出道的“人气组合”。

正如《蜘蛛侠》影响了后来同样是loser做主角的《毒液》，《神奇四侠》也影响了后来创造世界电影票房记录的《复仇者联盟》。

在此过程中，漫威给全球“上了一课”：病毒和辐射带来基因变异，成就了超级英雄。

事实上，病毒和辐射，的确会带来基因的变异。但是，几乎所有因此而带来的变异，都不会让人获得超能力，却很容易因此获得癌症。

要说和癌症最相似的超级英雄，当属拥有近乎无限再生能力的死侍。

1951年，一个名为海里埃塔·拉克丝的美国农民，因宫颈癌去世。为了研究医治方法，医生将她的癌细胞取出，在体外进行培养。

直到今天，她的癌细胞还在进行分裂增殖，分布在全球各地研究机构的“海拉细胞”，总重量已经超过5000万吨。这也是全球第一个体外无限分裂的“永生细胞”。

由于癌细胞具有“永生”能力，如果它在患者体内，患者体内有限的营养物质迟早会被无限增长的癌细胞消耗殆尽，直至死亡。这也是癌症晚期患者极度消瘦的重要原因。

不论是肝癌、宫颈癌、肺癌……虽然名字不同，癌变的机理，都是很相似的：累积的基因变异。

而造成基因变异的主要原因有二：外因，和内因。

对于全球科幻爱好者来说，最知名的“外因”，就是病毒和辐射。

和内因相关度最高的，则是年龄。

医学上有句乍听时感觉反常识的言论：“癌症从来不是概率事件，而是必然事件。”

只要生命继续，细胞就持续代谢，基因就要不断复制。只要基因不断复制，就有出错的可能。这种可能性不断累加，就有可能发生癌变。

目前的“乙肝疫苗”、“HPV疫苗”，预防的是外因干扰。对于内因，却束手无策。

为了方便理解“内因”，暂用常见的拉链代替DNA来进行演示。（DNA是双螺旋，为方便演示，用平铺的拉链替代）

每个DNA分子都是由脱氧核糖、磷酸和碱基构成。其中碱基分4种，腺嘌呤（A）、鸟嘌呤（G）、胸腺嘧啶（T）和胞嘧啶（C）。每一个DNA分子，只携带一种碱基。

单链DNA之间，是脱氧核糖与磷酸交替连接。两条链之间，则是靠碱基对链接。其中，A和T，C和G，严格配对。

如果用拉链代替DNA双链，单侧拉链就是DNA单链，连续的布料就是交替连接的脱氧核糖与磷酸，每一个拉链齿就是一个碱基。左右两个齿一咬合，就是一个碱基对。

人体共有23对双链DNA，根据储存的遗传信息不同，每条链长短也不同。比如，人体最大的DNA双链——１号染色体，有大约２.５亿对碱基，是２２号染色体的３倍。　

DNA复制有一个特性，是半保留复制。最大程度保证了复制不会出错。

现在，假设紫色的拉链正在进行复制的DNA，半保留复制就是，等复制完成，生成两条新的DNA，有一条单链，还是原来的DNA单链。

癌变，往往就出现在复制的过程中。

掌管DNA复制的、是广泛分布于人体细胞内的两种基因：原癌基因，抑癌基因。

所谓原癌基因，功能是维持细胞的生长、复制。抑癌基因，就是控制细胞不要无序生长、复制。

如果没有外界致癌物质干涉、破坏基因链，这两个基因的功能得到正常表达，细胞就会正常代谢，轻易不会发生癌变。

但是，拉链拉多了，多少都会有错齿的时候。基因复制多了，就会有出错的时候，就会发生癌变。

不过，发生癌变，携带癌细胞，不一定都发病。

美国的尸检数据７０—８０岁的男性，约有一半人，前列腺中携带癌细胞。由于人体具有一定的修复能力，携带癌细胞，并不意味着得了“癌症”。

但是，随着年龄增长，基因复制次数越多，错误累积就越多，就越容易爆发癌症。

这就需要提到医学上的一个著名学说——端粒学说。按照这个学说，每个人寿命的极限都是写在基因里的。

端粒，可以理解为DNA的“耗材”。每复制一次就消耗掉一些，等到耗材消耗完，细胞就停止分裂，走向死亡或者癌变。

DNA复制，不能凭空发生，需要RNA引物作为了“引子”，才能开启复制程序。可以类比两条分开的拉链，要想咬合在一起，需要一小截“引子”。

和拉链不同的是，每次复制完一次，RNA引物就会被引物酶溶解。

而RNA引物也不能凭空产生。按照端粒学说，RNA引物是由DNA链条上后缀的一条不带有遗传信息的DNA——“端粒”生成。细胞每复制一次，端粒都减少一点。

干细胞的分化能力强，原因是，干细胞内的端粒酶很活跃。端粒酶活跃的结果就是，能把消耗掉的端粒再修补回来。

细胞一旦分化成熟，寿命就定型了。著名的克隆羊多莉，就是用已经分化成熟的体细胞克隆而来。由于端粒长度已经定型，这也就注定它在诞生那一刻，只拥有原来母体剩余的寿命。

端粒太短，机体老化得快。端粒过长，也容易发生癌症。

端粒消耗完之后，机体要么死亡，要么“黑化”。即使通过病毒刻意延长端粒长度，只要复制次数足够多，总有失控的时候。

也可以说，如果人的寿命足够长，累积的错误足够多，迟早会发生癌变。

全球癌症发病率最高的国家，几乎都是全球发展中国家的国民发财后想“润过去”的国家，比如丹麦、爱尔兰、澳大利亚、新西兰……

原因就在于，这些国家的人均寿命普遍比较高。

根据流行病调查数据，癌症最高发的年龄，70—80岁。

中国的癌症患者数量虽多，是因为人口基数大。中国癌症发病率在全球排名，却在50名开外。

随着国内人均寿命增长、步入老龄化，癌症迟早要成为我们高度重视的议题。

在抗癌的山路上，人类究竟爬到了什么高度？

抗癌：与天搏斗

如果把人的身体比喻成一座城邦，辐射可以比作敌人轰炸，化学致癌物可以比作毒气，病毒则是对方派来的“疯狗”。总之，它们要摧毁这座城。

而人体有三道免疫屏障，第一道由皮肤和黏膜构成，类似于城墙。

第二道是先天免疫系统，由中性粒细胞、巨噬细胞和杀伤细胞构成，类似于士兵。

第三道是后天免疫系统，主要由负责体液免疫的B细胞和负责细胞免疫的T细胞够成，类似经过特殊训练、针对特殊目标的特种部队。

这对于外来者，人体的免疫系统“一眼”就能识别出来，因为它们和城内的人长得不一样。

乙肝、HPV等各类疫苗，可以理解为，敌人入侵之前，免疫系统的模拟军演。提前演练，等真正的敌人来了，就游刃有余了。

这三道免疫系统，都可以打“疯狗”。

但是，癌症，是发生在细胞内部。不论是受到敌人物理威胁，还是禁不住敌人的洗脑，癌细胞叛变了。

对人体的免疫系统来看，癌细胞和正常细胞长得一样，无法主动识别。并且，癌细胞还会给亲戚朋友洗脑，亲戚朋友被洗脑之后，又给更多人洗脑……

因此，预防癌症的手段，也就主要表现在，避免接触致癌的物理环境和化学物质，提前预防容易破坏DNA、诱发癌症的病毒。简而言之，是减少外部诱因。

至于治疗，如果是有包膜包裹、无浸润、无转移能力的良性肿瘤，可以手术切除。一旦发生恶性癌变，就成为了全球性难题。

关于，恶性肿瘤（癌症）的治疗，人类的确取得过三次重大突破。

第一次是放化疗。

放疗的原理是，直接用高能射线轰击，物理摧毁癌细胞。但是，射线行经之处的正常细胞也会被破坏。

所以，一般放疗往往会通过多个角度不同强度射线轰击，让多条射线的焦点，集中在病灶。

尽管如此，误伤也在所难免。比如，五年生存率最差恶性肿瘤之一的胰腺癌，放疗过程中，很容易误伤临近的、脆弱的十二指肠，造成十二指肠溃疡。

化疗的原理，主要是利用了化疗药物，对快增殖和慢增殖的细胞之间不同的杀伤作用。

但是，目前化疗药物只要适用于体液相关癌症，对于实体肿瘤效果不佳。并且，化疗对于毛发、生殖细胞等快速增殖的细胞也进行无差别杀伤。因此，化疗容易造成脱发、卵巢功能失调等副作用。

放化疗都无法保证能彻底杀灭所有癌细胞，也无法保证五年生存率。甚至，由于副作用严重，复发之后还会给病人造成“越治疗越严重”的感觉。

第二次重大突破是靶向治疗。

所谓靶向，就是已经检测出癌细胞的特有靶点。这个靶点可以是一段基因，也可以是某个蛋白。靶向治疗，就是用靶向药物“定点爆破”。

比如，40—55％的肺癌，是由于EGFR基因突变所致。目前治疗肺癌的常见靶向药物EGFR—TKI，就是一种小分子的EGFR基因抑制剂。

靶向治疗，是目前临床上公认的副作用较少的癌症治疗方式。

不过，在靶向治疗之前，患者需要先进行基因检测，如果没有发现有效靶点，盲目用药，反而增加不良事件发生率。

根据临床数据，目前仅有20％的患者能从靶向治疗中获益。并且，靶向治疗可以破坏癌细胞复制进程，并不能根治，还容易产生耐药性。

靶向治疗，另一个副作用是：贵。

至于，第三次重大突破，免疫疗法，最著名的特点就是：更贵。

这里所说的免疫疗法，并不是预防性免疫，而是治疗性免疫。是已经得了癌症，再激活体内免疫细胞对癌细胞进行破坏。

还按照前面的比喻。癌细胞，是内部产生的叛徒，长得和正常细胞差不多，免疫系统无法识别，只能放任其无限增长。

免疫疗法，是将体内的免疫细胞在体外进行训练，通过主动干预，让免疫细胞具备识别癌细胞的能力，然后再输回体内。

目前，针对免疫细胞中的T细胞“改造”的发展比较快。此前，热议的120万一针的天价疫苗，就是CAR-T细胞疗法。

因为，免疫疗法，需要一对一定制化治疗。

其中，最著名的案例就是，美国女孩Emily。

2012年，6岁的Emily急性淋巴性白血病（俗称血癌）两次复发后，传统治疗手段已经无力回天。

当时，宾夕法尼亚大学正在进行还未获批准的CAR-T疗法。在和Emily家长沟通之后，最终决定死马当活马医。

没想到，治疗之后，Emily体内的癌细胞完全消失。此后，每一年她都会举一个牌子，庆祝自己又无癌生存了一年。

Emily成为全球是第一个CAR-T疗法治疗后，无癌生存长达10年的人。

不过，目前CAR-T疗法主要适用于血液癌及部分非小细胞肺癌、恶性黑色素瘤、肾癌肉瘤、胃癌等肿瘤，并不是所有的肿瘤。

虽然免疫疗法相对于放疗化疗副作用较小，却容易造成自身免疫系统的损伤，容易伴发免疫性肺炎、免疫性心肌炎、免疫性肝炎、免疫性肾炎……

近期，美国华盛顿大学医学院科学家正在推进乳腺癌的实验性疫苗的研发。

目前来看，免疫疗法或许是人类抗癌历史上最辉煌的成就。

不过，即使骄傲如免疫疗法、即使昂贵到上百万，或许也只能把癌症常用的描述，从“五年生存率”改变为“五年无癌生存率”、“十年无癌生存率”……

2000多年了，人类延缓了癌症到来的时间，减轻了癌症治疗过程中的副作用，但是，依旧没有找到彻底消灭癌症的办法。

站在个人角度，癌症意味着悲剧。站在人类族群角度，癌症是必然到来的终止线。

或许终我们一生，也无法看到人类彻底消灭这只“螃蟹”。但是，人类还是会拼尽全力阻止“螃蟹”到来的时间，以及它所造成的破坏力。

即便明知不可为，也要再拼一把。这就是，人之所以为人的伟大之处。

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