在患癌的病人体内，肿瘤的发展就像一直向下滚动且在变大的雪球，时刻危害着患者的健康，并最终将他们推下深渊。一直以来，癌症领域的科学家和医生一直在试图控制或者清除病人体内已经出现的肿瘤，进而拯救病人。不过近20多年来，一个新领域的重大发现正在帮助及时检测出早期或未形成肿瘤的癌细胞，将罪恶的种子扼杀在摇篮之中，还能帮助更精确地治疗癌症。不过这必然离不开在该领域发展早期，很多年轻科学家努力实现了“从0到1”的原始创新，而其中也不乏中国科学家的身影。
尽早筛查
2010年，法国科学家Catherine Alix-Panabieeres和德国科学家的Klaus Pantel共同提出“液体活检”的概念，通过检测血液中是否存在转移的癌细胞，判断患者接受肿瘤切除手术后，肿瘤的复发情况。当癌细胞转移到血液中，也预示着它们一段时期后，可能会复发，变成恶性肿瘤。而了解血液中是否有癌细胞，就能帮助医生做出更佳的治疗决策。随着该技术的进一步发展，科学家开始进基于癌细胞死亡后释放到血液中的DNA片段（也称为ctDNA）来检测癌症。2017年，澳门科技大学的张康教授等人在《自然·材料》上发文，他们表示基于血液中循环的癌症DNA的甲基化情况，开发出了一种高特异性、高灵敏度的方法能诊断肝细胞癌，以及评估患者癌症的预后情况。相比于传统的癌症检测方法，这项技术的优势十分明显，例如采样方便，只需要抽取血液，能很方便地实时跟踪患者的情况。最重要的是，它能帮助诊断出处于早期的癌症，而这一时期也最有可能完全消除癌症。今年9月，液体活检技术又有了新的突破。以色列的科学家在《自然·生物技术》上发文，表示他们改进了已有的液体活检技术，实现了利用少量的血液来准确检测结直肠癌，准确率高达92%。液体活检技术的快速发展，离不开一个关键的推动因素：科学家对表观遗传学的认知不断加深。表观遗传学研究的是，人的基因在表达过程中关键的调控过程，而其中DNA甲基化是目前研究最为充分的表观遗传调控机制。DNA甲基化指的是，细胞会在一些基因的碱基上添加甲基（-CH3），来调控基因的表达，通常是抑制基因表达。相比于正常的细胞，癌细胞对生存的需求会更强烈，因此在细胞癌变早期，会关闭对生存不利的基因，表达更多对自己有益的基因。近年来，有越来越多的研究发现，大部分癌细胞中都有大量DNA甲基化的情况，而通过液体活检检测DNA甲基化，就能检测出处于更早阶段的癌细胞。根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据，中国已经成为了名副其实的“癌症大国”，2020年中国新发癌症病例457万例，其中肺癌、结直肠癌、胃癌、乳腺癌、肝癌，这5种癌症占新发癌症数的近60%。而由此可见，对这些癌症的早期筛查在中国具有极大的需求，帮助人们在有症状之前检查出癌症，无疑能极大地降低治疗成本和医疗负担，据悉在未来10年，癌症早期筛查或有可能达到万亿元的规模。
DNA甲基化和癌症治疗
虽然早在1983年，科学家就首次发现人类癌症中存在DNA甲基化。不过，从人类详细了解DNA甲基化在癌症中的作用，以及利用这些基础研究来更好地诊断、治疗癌症，也经历数十年的发展。进入21世纪后，科学家在癌症和DNA甲基化的认知上已有了很大的突破，而其中有很多中国科学家做出了重要的贡献。2021年“科学探索奖”生命科学领域获奖人、复旦大学教授徐彦辉在博士后期间，曾师从施一公进行结构生物学研究。在复旦大学生命科学院任职后，他领导的实验室开始将结构生物学中的技术和方法，应用于表观遗传学调控和肿瘤研究中。2015年，他们在一篇发表于《自然·通讯》的研究中，揭示了一种关键的DNA甲基转移酶——DNMT1，能在基因的碱基上添加甲基促使DNA甲基化，在2种恶性胰腺癌症的发展中具有不同作用。此前有研究发现，DNMT1的失调和胰腺细胞癌、导管癌的发展，有很大的关联。在此基础上，徐彦辉等人发现导致的两种癌症的癌细胞系，其实有很大差异。胰腺细胞癌扩张时，DNMT1的数量会降低，变得更不稳定，容易被降解，而胰腺导管癌快速发展时，DNMT1的数量会增加，有利于在特定基因中添加甲基。他们进一步发现调控DNMT1稳定性的关键机制，证实了一种抑制剂，能让DNMT1变得不稳定，在胰腺导管癌的治疗中能发挥重要作用。实际上，类似的抑制剂在临床中已经有了很多的治疗应用，而这一研究无疑能促进更好地治疗不同类型的胰腺癌。胰腺癌是消化道中一种常见的恶性癌症，有“癌症之王”之称，预后极差，5年生存率不到9%，在中国2020年新发癌症病例中有12万人患有胰腺癌，占比为2.7%。据今年早期《科学》杂志发表一篇综述，宫颈癌、乳腺癌和结直肠癌的一些筛查方法，已经使得这些癌症现在在晚期诊断的频率低于没有经过特定筛查的癌症。不过对于食管癌、胰腺癌和卵巢癌等，早期筛查中还存在一些关键的挑战，例如还需要充分了解早期癌症的生物学，确定患癌风险和寻找检测的生物标志物。而这些都有赖于科学家在现有研究的基础上，进行更深入的探索。
新的癌症治疗方式
而这些基础研究也将进一步促进癌症治疗。一些中国科学家正在开发更好的癌症治疗药物。在一项研究中，北京大学化学生物学教授雷晓光的研究团队对30多万个小分子物质进行筛查，找到了3个能解除被DNA甲基化抑制的基因的小分子。这些小分子能重新激活被抑制的基因，激活癌细胞体内凋亡的信号通路。不仅如此，他们还基于其中一个化合物的结构，合成了更多有相似结构、但效果更强的化合物。而雷晓光在药用化合物挖掘中的重要贡献，除了获得政府机构的认可，也得到了公益奖项的支持，获得了2022年度“科学探索奖”。此外，随着新兴生物学技术的发展，一些科学家也看到了新的、精确治疗癌症的契机。美国科学院院士、南方科技大学教授朱健康一直对存在于植物中的DNA甲基化调控充满了兴趣，他将被甲基化修饰的碱基——5-甲基胞嘧啶（5-mC）称为第5种碱基。他们通过研究发现在植物体内存在一种特定的机制，能将5-mC替换为正常的胞嘧啶， 而这个过程与一种能特异性去除甲基化的酶ROS1密切相关。相比于人、动物体内具有相同作用的酶，这种酶去除DNA甲基化的效率更高效。 图片来源：第二届“青年科学家50²论坛”
而这种酶在将来或能帮助更有效地治疗癌症。在人类的癌症中，DNA甲基化程度高是比较常见的现象。而朱健康等人发现，如果能借助一些传递系统，将基因编辑系统和这种酶同时传递到人体内，那么就能定向找到癌细胞中的特定序列，去除其上的甲基化，让基因功能恢复正常。朱健康说：“目前已有一部分研究证实了这种方法的可行性，但想要让这种方法真正能进入临床治疗，还有赖于更多年轻科学家的努力。”11月27日，在由南方科技大学、腾讯公司共同主办的第二届“青年科学家50²论坛”上，朱健康分享了“DNA甲基化”在植物生长、人类癌症治疗中的神奇作用。除此之外，他还分享目前一些更为基础的研究发现，表示拨慢“DNA甲基化时钟”，有可能延缓衰老，健康长寿。
基础研究的力量
目前，科学家们已经逐渐认识到表观遗传学中的DNA甲基化，在人类整个生长、发育、衰老以及更多疾病的发展过程中，都有至关重要的作用。中科院生物物理研究院的朱冰教授长期从事DNA甲基化研究，发现了DNA甲基化中的动态调控在卵母细胞成熟，以及细胞记忆形成中的重要作用。而2021年“科学探索奖”生命科学领域另一位获奖者、北京大学教授汤富酬率先在国际上系统发展了单细胞功能基因组学研究体系，系统地揭示了人类早期胚胎中DNA去甲基化过程的异质性，以及其他的表观遗传学关键特征，为人们提供了一个全面分析人类早期胚胎表观遗传调控网络的视角。这些基础性研究正在帮助人们更好地认识自身、甚至更多生命形成，以及疾病出现的复杂性。近一个世纪前，当“表观遗传学”一词首次出现时，科学家、临床医师等人还在基因的黑暗缝隙中摸索，试图找到基因的功能改变可能不仅是因为序列改变的线索。如今，表观遗传学正在帮助人们理解生物的生长、发育和疾病形成的生物学机制，以及开发治疗癌症以及更多疾病的创新疗法。徐彦辉说，“我们从事基础研究来讲，大家都很清楚的、也很认可的一种情况。就是说，基础研究的任何一小步，你很难说对社会、民众以及这个国家的经济造成直接的影响。但是一旦各个方面的基础都向前推动，就会造成可能是潜移默化的，或者是在某种情况下达到一种质变的情况，就会造成实际上的一种社会的进步和推动。”当然，不仅仅是表观遗传学研究，在目前前沿的一些极具挑战性的科学难题上，例如2022年度“十大基础研究关键词”（高能宇宙线起源、室温超导、新材料创制、新型RNA疗法、类脑智能和脑机接口等等）中所涉及的、各种基础的科学难题，也需要现今更多年轻科学家们的积极探索，跨学科、跨领域交流，以及具有探索科学“无人区”的壮志雄心。
图片来源：第二届“青年科学家50²论坛”
而“青年科学家50²论坛”通过为“科学探索奖”获奖人提供一个高水平、跨学科的学术交流平台，让他们作为中国优秀青年科学家的样本。通过研究他们的成长规律与创新机制，亦或能为高水平科技人才的培育贡献一些可借鉴的经验。不过，想要培养出大量拔尖的创新人才，自然离不开政府的政策支持与资金支持。也只有教育界与社会各界形成合力，才能共同破解萦绕在科学教育领域的“钱学森之问”。
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