肺癌靶向和免疫治疗需要注意什么？

菠萝说

上期我们分享了陆舜教授关于肺癌的直播内容（陆舜：肺癌活检和临床研究，为什么很重要？）。今天推送的是同一次直播中，李子明教授带来的关于靶向治疗和免疫治疗的详细讲解，干货特别多，强烈推荐大家仔细阅读。

李子明 教授

上海交通大学附属胸科医院肺部肿瘤临床医学中心副主任

菠萝：关于肺癌，您最希望患者或家属记住的一句话是什么？

李教授：对于任何一个疾病，诊断明确之后才能精准治疗！对于肿瘤科大夫来说，为了合理精准的制定治疗方案，就需要病理学诊断，需要活检。有些病人担心活检造成肿瘤播散，但是其概率是非常非常低的。病理学诊断，在整个的治疗中都尤为重要。

西方医界有“No meat, no treat”的说法，即：病人不给医生一块自己的肉(活检)，医生就无法进行治疗。陆主任也提到了液体活检(主要是血液，也包括胸腔积液、尿液等)，液体活检在为诊疗提供辅助信息方面，已经展现了重要的地位，随着技术的发展，液体活检未来一定会越来越多的改变临床实践。

我们目前已经进入了精准治疗的时代，肺癌精准治疗可以说是肿瘤精准治疗中最杰出的代表。2007-2008年左右，以EGFR突变的靶向治疗为开端，肺癌治疗从基于“病理学分型”逐渐转变为基于更细化的“分子病理学分型”的精准治疗，即：根据患者不同的基因突变，制定特异性的靶向治疗方案。3-4年前开始，我们又进入了免疫治疗的时代，诸多患者的生存期得以大大提高。

医生就像一个厨师，医生手中的药物选择和治疗手段就像是厨师的原材料，如何组合原材料和确定其使用顺序，因人而异。每一个患者情况各异，医生在循证的基础上尽量制定个体化的治疗方案。

我觉得可以把治疗分为全身治疗和局部治疗这两个大类，药物治疗(化疗、免疫、靶向)就是一种全身治疗，局部治疗包括手术、放疗、介入治疗(例如冷冻或射频消融等手段)等。医生需要基于实际病情利用好各治疗手段，进行排兵布阵。

菠萝：很多人在问，患者PD-L1表达很高，同时又有基因突变(例如：EGFR或ALK或RET)，这种情况下应该先用免疫治疗还是先用靶向药？

李教授：目前的临床数据显示，这些患者PD-L1的高表达可能并不是免疫治疗疗效好的预测指标。尤其是EGFR突变的初治患者，我们不推荐免疫治疗，应以靶向治疗为主。这部分患者的PD-L1高表达很可能是因为基因突变导致的继发性的指标变高，并不是PD-L1疗效好的预测指标，并且有研究表明，这部分患者即使使用了靶向治疗，相比于非PD-L1高表达的患者，靶向治疗疗效也会差一些。针对这部分特殊的患者，目前有一些临床研究的策略和设计正在构思中。

菠萝：KRAS的靶向药能否一线使用？

李教授：目前KRAS只有KRAS G12C这个突变有明确的靶向药物，其他的KRAS突变还没有很好的靶向药物出现。G12D开始进入临床研究了，但是结果尚不明确。目前KRAS G12C的靶向药只获批二线使用，一线使用尚无明确证据。但是如果病人不能耐受化疗和免疫治疗，也可以考虑一线使用。

菠萝：MET 14跳跃突变患者是否适合免疫治疗？

李教授：MET 14跳跃突变是发生概率很低的一类突变，在国内第一个上市的药物就是陆主任牵头的临床试验后获批的赛沃替尼，获批的是二线适应症。其耐药机制目前尚不明确。总体来说，MET 14跳跃突变的病人使用免疫治疗的效果不理想。

菠萝：ROS1突变应该先免疫还是先靶向呢？

李教授：需要区分ROS1是融合还是点突变，ROS1融合突变是一个真正的驱动基因，有靶向药物可以治疗。ROS1点突变没有临床意义，对于这部分患者不考虑靶向治疗，可以考虑免疫治疗，或者免疫治疗+化疗。

菠萝：肺癌患者若为HER2突变或蛋白高表达，治疗中有哪些机会呢？

李教授：一开始是乳腺癌中有很多HER2阳性的患者，后来发现肺癌患者中也有HER2突变、扩增或蛋白高表达。以HER2为靶点已经有对应的药物，包括小分子药物、ADC类药物。在国外，肺癌适应症的HER2靶点ADC类药物已有批准上市的，国内也有很多药物可供选择，包括很多口服药物、我参与临床研究的ADC类药物等，效果也不错。

菠萝：有人使用靶向药耐药后进行了化疗，再化疗过程中是否还需要做活检？是否有再使用靶向药的机会？

李教授：如果病人一开始使用靶向药，说明他是有基因突变的。耐药之后，我们希望尽力再取活检，如果活检无法取得，可以退而求其次做液体活检，通过检查血液循环DNA的情况帮助判断是否发生了某些变化，据此来看是否有机会使用其他药物来克服耐药，没有更好的选择时，化疗是一个办法。如果化疗后疾病得到控制或稳定，我们一般不再做活检；如果病灶进展，则考虑再活检和做其他干预。

菠萝：很多靶向药针对的是肺腺癌患者，那肺鳞癌的治疗现状怎么样？

李教授：目前肺鳞癌没有非常好的靶向药物，对于晚期肺鳞癌患者，化疗或化疗+免疫治疗可能是比较好的治疗选择。

菠萝：有人问，如果免疫治疗(例如PD-1单抗)效果好，建议的使用时间是多长呢？

李教授：对于不同分期的患者，建议的使用时间不太一样。

对于晚期患者，如果使用免疫治疗效果好，根据临床试验结果，建议使用2年。

对于局限晚期的患者(没有远处转移但无法手术的患者，其标准治疗是同步放化疗或序贯放化疗，之后通过免疫治疗维持)，如果免疫治疗效果好，建议使用1年左右，这部分患者的生存期甚至可以媲美那部分分期更早且完成了手术的患者。

对于分期再早的患者，前几天《新英格兰医学杂志》发表了CheckMate-816研究的结果，陆主任是第三作者。对于IIIA期患者，该临床研究对比了新辅助治疗使用“化疗+免疫”后手术和单纯化疗后手术两组病人pCR(病理完全缓解)的比例，前者pCR率高达24%，后者仅为2%多一点。从EFS(无事件生存期)来看，新辅助治疗“化疗+免疫”组也比单纯化疗更好。总的来说，免疫治疗的相关研究结果，给我们目前的诊疗提供了更多的可能性。

菠萝：早期（I期或II期）肺癌手术后是否需要免疫治疗呢？

李教授：免疫治疗该用的时候用，不该用的时候就不要用，任何药物都有副作用。对于早期的患者，尤其II-III期患者，已有临床数据显示，如果PD-L1高表达，术后辅助化疗加用免疫治疗是可以获益的。但是对于I期病人，目前仍有争议。

菠萝：刚才聊的是非小细胞肺癌。很多患者关心，针对小细胞肺癌，目前有哪些可以考虑的治疗方案呢？

李教授：小细胞肺癌是肺癌中非常特殊的类型，在肺癌患者中占比25%左右。按照美国退伍军人肺癌协会(VALG)的分期方法，小细胞肺癌分为局限期和广泛期(此分期方法主要是基于放疗在小细胞肺癌治疗中的重要地位)，而非我们传统的TNM分期。近30~40年，小细胞肺癌的治疗没有特别大的进展。

对于晚期的广泛期的小细胞肺癌，近3～4年最大的进展是免疫治疗的出现，使得患者生存期显著提升。在原来的化疗时代，广泛期小细胞肺癌患者的中位生存期只有10个月左右，而化疗+免疫的方案，使其生存期延长了2-3个月。虽然2-3个月直观感觉不长，但其具有统计学意义，已经改变了小细胞肺癌的临床实践。

另外，因为人体免疫细胞具有的记忆功能，免疫治疗有效的患者很多能够长期获益。相比于非小细胞肺癌患者，小细胞肺癌患者预后较差，但是新药研发一直在持续，目前也有很多第二代免疫药物的研究在进行，未来可期。

菠萝：在众多免疫治疗药物中应该如何进行选择？

李教授：在非小细胞肺癌中，有PD-1药物也有PD-L1药物，有进口的也有国产的。国家药监局批准肺癌适应症的药物，都是可供选择的，因为都是经过严格的三期临床试验验证的。 

在小细胞肺癌中，目前有两个PD-L1药物拿到了肺癌适应症，PD-1药物目前尚未拿到肺癌适应症。两个进口PD-1药物，由于其在小细胞肺癌中的临床数据不是特别理想，他们在美国FDA申请了撤销肺癌适应症，但在国内相关临床研究还在进行。

菠萝：复查的时候肿瘤标志物的波动，是否一定说明肿瘤进展？

李教授：很多肿瘤标志物对于肿瘤变化的反映不一定准确。医生评估疗效，目前还是以影像学为准。液体活检，例如ctNDA等，在未来对于疗效评估可能有帮助。目前，肿瘤标志物不作为医生评估疗效或更换方案的指标。但是如果某个病人肿瘤标志物很敏感，例如其每个月都在进行性升高，那么就需要进一步检查。

菠萝：肺癌脑转移后怎么办？

李教授：肺癌是一个容易转移的癌种，肺癌容易转移的部位包括头颅、腹腔脏器(例如：肝脏、肾上腺等)、骨骼，所有患者就诊时我们都会要求她们做头颅磁共振、腹部CT、骨扫描等检查。出现脑转移一般是比较晚期的情况。

如果脑转移灶在5个以内，一般可以进行立体定向放疗；若脑转移灶多发，则需要全脑放疗，全脑放疗对大脑认知功能长期来看有一定的影响，但是短期来看是有必要通过全脑放疗对病灶进行控制的。很多脑转移病人通过药物(例如：靶向药物、免疫药物)也可以得到很好的疾病控制。另外，也有一种比较极端的情况，当脑内有单个很大的转移灶时，可以通过手术快速解除压迫。

菠萝：质子重离子放疗对于肺癌患者意义如何？

李教授：对于肺癌来说，放疗科医生基本认为普通光子放疗的疗效和质子重离子放疗的疗效没有非常显著的差异，但是费用差异却很大。质子重离子放疗的毒副作用可能会小一些。质子重离子放疗在头颈部肿瘤中应用比较多，因为肿瘤周边有重要的器官。

菠萝：CAR-T在肺癌领域的应用如何？

李教授：除淋巴瘤外，目前CAR-T在其他实体瘤中没有看到很好的疗效，未来还是有发展的空间。CAR-T一般是在血液肿瘤中疗效较好，可能跟免疫细胞的浸润情况有很大关系。对于免疫治疗，科学家关注的不仅仅是肿瘤细胞，还包括肿瘤微环境，例如浸润的淋巴细胞或其他细胞等。这些细胞是否在肿瘤治疗中起到了重要作用？能否针对这些细胞进行抗肿瘤治疗？如何把CAR更好地装在T细胞上？这些都是目前科学家和制药公司在努力研究的问题。

菠萝：靶向治疗或免疫治疗期间，是否能吃中药？

李教授：我不反对患者吃中药，但是任何药物都有副作用，建议密切监控肝肾功能。

菠萝：您对病人的饮食有何建议呢？很多患者关心人参、燕窝等补品的实际作用。

李教授：中医在饮食上有很多禁忌，但是西医没有特别的禁忌。但是要注意某些靶向药物与某些食物和药物在代谢方面是有冲突的。例如：服用EGFR一代或二代靶向药时，若因心脏病需同时服用华法令，则凝血时间会变长，是特别需要注意监测的。

菠萝：肺癌患者是否应该接种新冠疫苗？

李教授：因为没有临床数据，我们也没有很大的把握给出确凿的回答。但是从官方推荐来看，肿瘤患者是免疫有缺陷的人，注射疫苗可能会有部分保护作用。但是正在接受治疗(例如：放化疗或靶向治疗等)的患者注射新冠疫苗有什么副作用，目前没有临床数据，无法给出明确答复。

我觉得对于很早期的接受手术后很稳定的病人，接种新冠疫苗应该没有问题。

图片来自于公共图片库

菠萝：有观众提问，服用靶向药有效，已经11年了，还需要继续吃药吗？

李教授：我们也有类似患者，目前没有很多临床数据给出回答。靶向药物毒副作用相对较小，服药患者生活质量较高。目前对于晚期患者没有临床数据支持停药，因此，如果晚期患者能够耐受毒副作用，我们一般建议患者一直吃。

菠萝：类似的问题，奥希替尼如果有效，是否也应该一直吃下去？

李教授：目前来看，对于所有靶向药，在没有疾病进展的情况下，我们建议继续服用。

菠萝：观众提问，胸腺肽是否建议用呢？

李教授：如果患者正在接受免疫治疗，我建议不要使用胸腺肽，因为它本身也是个免疫调节剂，其对免疫治疗是否有影响，目前仍不确定。

菠萝：观众提问，达克替尼服用期间出现甲沟炎应如何处理？

李教授：EGFR的靶向药或相关药物都可能有甲沟炎、腹泻、皮疹等毒副反应。达克替尼是一个二代药物，二代药物出现甲沟炎的比例高于一代和三代药物。一种处理方法是降低剂量，第二种方法就是对症进行药物处理。

菠萝：现在医院对于癌痛，是否有专门的科室进行管理呢？

李教授：疼痛治疗是姑息治疗的重要组成部分，我们常称疼痛为第五个生命体征。一方面，对癌痛可以进行针对病因的治疗，例如：骨转移的药物治疗，承重骨骼的放疗；另一方面可以给予药物止痛。我们有三阶梯的止痛原则，我院也有无痛病房，其理念是希望通过药物合理组合，减轻疼痛，提高患者生活质量。

另外有一些极端情况，例如：我有一个患者2年前肺癌手术，术后因不耐受仅完成一次化疗。2年后胸壁上长了9cm的肿瘤，侵犯神经、肌肉、骨骼造成疼痛。我给他制定了免疫治疗+局部消融(冷冻)的方案，4次治疗后胸壁肿瘤就基本消失了。

临床试验是比较标准化的治疗，参与的患者都是符合一定条件的。但是真实世界中的部分患者病情特殊，需要个体化的处理。

菠萝：观众提问，在化疗过程中，加入贝伐珠单抗有没有帮助？

李教授：贝伐珠单抗是VEGF的单克隆抗体，国内VEGF药物很多，一类就是单克隆抗体，另一类是小分子口服药物。目前在肺癌中，贝伐珠单抗这种抗血管生成药物有一定的治疗地位。根据具体情况，在初治的患者中某些时候可以使用。

陆主任也提到，EGFR靶向药耐药的病人中，使用化疗+贝伐珠单抗+免疫药物的方案，取得了克服耐药的结果。一般在病人有敏感突变的情况下，不会一开始就使用免疫药物，但在耐药之后的后线治疗中，可能会使用免疫药物加上贝伐珠单抗来改善微环境。另外，也有研究表明，对于EGFR突变的病人，贝伐珠单抗和靶向药物同时使用，能够提升靶向药物有效时长。对于脑转移的病人，贝伐珠单抗也可以减轻脑水肿的症状。

菠萝：III期或IV期肺癌，靶向药物控制得较好，但是复查时发现肺部其他位置出现新的结节，需要活检吗？

李教授：需要通过穿刺活检来明确是否是肿瘤进展，排除感染性病变。如果确定是肿瘤进展，也需要根据其多寡制定方案，对于寡转移，很多时候可以采取局部治疗的手段，而不是换药。

菠萝：“寡”是怎么定义的？

李教授：3个脏器5个病灶之内，可以定义为“寡”。

菠萝：局部消融和局部放疗有什么区别？

李教授：这是个很大的问题。放疗有明确的量化的放射范围和能量设定计划，但是消融没办法非常精确的量化消融区域的大小，这更多取决于操作者的临床经验和技术。

消融的优势在于迅捷、易实施，不会带来放疗可能引起的放射性肺炎等副作用。如果是经皮小手术即可处理的病灶，消融有其优势。但若病灶部位穿刺针难以抵达，则应选择放疗。无论是消融还是放疗，其与免疫治疗结合，都有研究表明，由于释放抗原或远隔效应，最终会取得1+1大于2的效果(相互增敏)。

*由于篇幅所限，只精选了部分问答。本文旨在科普癌症背后的科学，不是药物宣传资料，更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

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陆舜：肺癌活检和临床研究，为什么很重要？