Bringing medical advances from the lab to the clinic.
放射治疗是现代癌症治疗的经典和最常见的治疗方法之一。为提高放疗对癌症的治疗作用，放疗联合免疫治疗一直是临床医生寄予高度希望的治疗模式和发展方向。为探索和开拓放疗免疫治疗（Radioimmunotherapy, RIT)在临床上的有效应用，了解和认识放疗能对癌细胞和免疫细胞之间的互动产生怎样的影响至关重要，而以往在这方面的研究和数据并不多见。一直在美国从事癌症免疫和转化医学研究的阎影教授对这方面两项重要的研究做了解读，介绍了最新研究进展。
2022年1月，英国曼彻斯特大学在PNAS发表的一项研究发现，被放射线线照射后，癌细胞能被诱导对自然杀伤（NK）细胞的细胞毒作用产生显著的耐受性，也就是被照射的癌细胞对NK细胞杀伤作用产生了抵抗力。而对于抗体依赖性细胞毒作用（antibody- dependent cellular cytotoxicity，ADCC），被照射的癌细胞也出现了类似的耐受现象。
癌细胞体外经放射线照射后72小时可以出现对免疫细胞的耐受并持续2周。当然，也发现免疫耐受也可以通过单纯的药理学诱导细胞周期停滞的途径来实现。研究显示，经过照射的癌细胞对于与NK细胞接合、NK细胞突触组装和激活过程中的多个步骤并未构成影响；而是对免疫细胞穿孔素诱导的钙流通（perforin-induced calcium flux）和裂解靶细胞的能力产生了显著的阻滞。辐射也没有影响与免疫细胞表面成孔蛋白（pore-forming proteins），也称为“穿孔素”的结合或细胞膜修复能力。相反，照射引发了功能性穿孔形成过程的缺陷，这与与磷脂酰丝氨酸抑制穿孔素作用十分相似。
总之，放疗诱发癌细胞产生的免疫耐受，使得免疫细胞经渗透裂解途径致使癌细胞坏死性死亡，和通过摄入颗粒酶B (granzyme B)途径导致癌细胞凋亡性死亡的效应都出现了减弱。通俗而言，就是淋巴细胞杀伤肿瘤细胞的主要武器：穿孔素/颗粒酶系统对免疫耐受癌细胞失去了杀伤作用。小鼠体内试验也显示，放疗导致了NK细胞对癌细胞清除率明显降低；此外，放射线引起对穿孔素的拮抗作用也限制了CAR-T细胞对癌细胞的细胞毒杀伤作用。
英国曼彻斯特大学的试验数据进一步证实了放疗诱导肿瘤细胞对淋巴细胞细胞毒性产生的抵抗力，这些发现将对放射治疗+免疫治疗设计方案的优化组合提供有意义的参考价值。如今，免疫疗法开始越来越多地与放疗相结合。因此建立最佳联合治疗方案很重要。尽管通常认为，由少次数高剂量组成的低分割放射治疗方案，可能有利于提高肿瘤细胞免疫原性和提高联合免疫疗法的临床疗效。然而此项研究显示的免疫耐受，表明放射治疗无论对靶细胞来说，还是对效应细胞而言，也存在着各种各样尚未清楚的反向作用，可能显著限制放疗-免疫治疗联合应用的临床疗效。这项研究发现癌细胞对免疫细胞的敏感性减低，发生在辐射的72小时之后，研究人员认为这种免疫耐受是暂时性的，可以维持2周，而后对免疫细胞的敏感性可能恢复。因此，研究者建议可以通过选择恰当的时间窗口，调整和安排放疗和免疫治疗使用的前后顺序，可能充分发挥放疗和免疫治疗各自的最大潜力，以期达到疗效相加的最佳效果。评估放射治疗介导肿瘤靶细胞免疫耐受的临床意义可能还为时过早。主要是临床肿瘤放疗更为复杂，体外实验和简单的动物实验的结果不一定能准确代表临床的实际情况。大剂量放疗可导致多数癌细胞坏死性死亡或趋向凋亡，辐射也可以致使部分癌细胞处于停止分裂的老化状态（senescence）。
目前技术还没能对放疗后产生的免疫耐受癌细胞进行精准量化分析和定性，不知道这些细胞与肿瘤干细胞是否相关，也不能区分放疗诱导的免疫耐受癌细胞与放疗诱导的老化癌细胞有什么不同，后者对癌症预后也具有深刻的影响。不过这项研究至少提供了需要进一步探讨的新信息和线索。因此，通过深入的试验和临床研究获得更准确的证据是非常必要的。许多关于抗肿瘤免疫和免疫疗法的研究都集中在免疫细胞对癌细胞的效应上。这项研究提示癌细胞对淋巴细胞细胞毒性的易感性，也是一个癌症治疗过程中需要考虑的关键方面。这可能导致癌症发射治疗策略出现多样性的形式改变，将推动新的治疗组合的发展，最终达到进一步提高癌症临床治疗的疗效。
参考文献：
Tuomela K, et al. Radiotherapy transiently reduces the sensitivity of cancer cells to lymphocyte cytotoxicity. Proc Natl Acad Sci U S A. 2022 Jan 18;119(3):e2111900119. doi: 10.1073/pnas.2111900119.
Tabasso AFS, et al. Radiotherapy-Induced Senescence and its Effects on Responses to Treatment. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2019 May;31(5):283-289. doi: 10.1016/j.clon.2019.02.003.
本期编辑：Henry，微信号healsan。获作者授权转自“阎影科学网博客”。
Hanson临床科研团队，由6位在美国的医生及医学科学家组成；目前在美国主要从事新药研发和临床科研。
作者：阎影 教授，曾任纽约斯隆-凯特林纪念癌症中心研究员，美国密苏里⼤学堪萨斯分校医学院癌症免疫研究室主任。一直从事癌症免疫和转化医学研究，在国内外专业期刊发表100余篇学术论⽂。
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