PNAS：这个清理脑细胞损伤的蛋白或会加速帕金森疾病进展

2022-05-31 12:05

如今科学家们越来越认识到，慢性神经性炎症与神经退行性病变之间存在一定的因果关系，在帕金森疾病中，α-突触核蛋白（α-synuclein）的病变会激活炎性信号，从而干扰实质性的平衡，并破坏神经元-胶质之间的相互作用。

近日，一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“STING mediates neurodegeneration and neuroinflammation in nigrostriatal α-synucleinopathy”的研究报告中，来自约翰霍普金斯大学医学院等机构的科学家们通过研究发现，在清理大脑细胞中破碎DNA的正常过程中出现的障碍或许会加速帕金森疾病的进展，具体而言，即一种被称之为“STING”的蛋白质或许会通过制造一种可能加速疾病进展的炎性循环，从而对因帕金森疾病而受损的脑细胞中的清理信号做出反应。

原始出处：https://www.pnas.org/doi/abs/10.1073/pnas.2118819119

相关研究结果或有望帮助研究人员寻找新型药物或靶点来阻断或减缓帕金森疾病的进展。

帕金森疾病是一种以错误折叠的蛋白质（α-突触核蛋白）堆积为标志的神经变性疾病，随着更多错误的蛋白质聚集在一起，其就会杀死称之为多巴胺神经元的脑细胞，并能留下大片的死亡脑物质，随着这些脑细胞的死亡，其就会损伤个体移动、思考和调节情绪的能力，此前的研究结果表明，大脑细胞或许会被α-突触核蛋白的堆积损伤，从而将损伤的DNA释放到神经细胞体内。

医学博士Ted Dawson说道，自由漂浮的DNA或许对神经元不利，因此免疫系统就会进化出对其清除的方法。作为部分免疫反应，STING蛋白能开启级联炎性化学信号，从而将免疫细胞带到目标地点来清理受损的DNA，尽管这种反应可能对于消灭机体其它部位的病毒和细菌是有利的，但研究人员推测，大脑中诸如此类炎性反应或许会干扰脑细胞信号的微妙平衡，从而导致帕金森疾病的恶化。

为了调查这种可能性，研究人员开始对能暴露错误折叠的α-突触核蛋白聚集的实验室培养的小鼠脑细胞进行扫描来分析是否细胞中是否存在STING蛋白，结果发现，称之为小胶质细胞的大脑支持性细胞中的STING水平或许最高，其在大脑中扮演着垃圾收集器的角色，小胶质细胞中STING蛋白的存在或许就表明，小胶质细胞对帕金森疾病中的DNA损伤易感，当清理小组成员的功能出现故障时就会给大脑中的免疫反应带来问题。

研究人员推测，由STING蛋白所开启的炎性反应或许会发送小胶质细胞免疫反应从而因内部DNA损伤而进入过度激活状态，研究者认为，这种反应或许会诱发小胶质细胞不必要地破坏更多的多巴胺神经元。当分析了注射了错误折叠的α-突触核蛋白的小鼠的脑组织后，研究人员发现，携带失活STING蛋白的小鼠或许含有较低水平的小胶质细胞，且脑细胞死亡也发生地较少，当用于分析小鼠的帕金森疾病进展时，这些小鼠往往能在力量和运动的物理任务中表现地更好。

研究者Dawson说道，通过失活STING，我们或许就能关闭小鼠机体的炎性反应，这或许就表明，这一通路主要参与到了病理性α-突触核蛋白发生的炎症中。随后研究人员对帕金森疾病已故患者的脑组织进行了分析，结果发现，其脑组织中STING的水平升高了。

下一步研究人员计划分析STING细胞信号通路是否能作为阻断机体炎性反应的潜在药物靶点。综上，本文研究结果表明，STING的抑制或许对于特发性帕金森疾病或其它人类α-突触核蛋白疾病具有一定的治疗潜力。

原始出处：

Jared T. Hinkle,Jaimin Patel, Nikhil Panicker, et al. STING mediates neurodegeneration and neuroinflammation in nigrostriatal α-synucleinopathy, Proceedings of the National Academy of Sciences (2022). DOI: 10.1073/pnas.2118819119

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来源: qq

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