ACS Chem Neurosci：铜离子或会促进帕金森疾病中α-突触核蛋白的聚集

环境中铜的暴露和人类大脑中蛋白质α-突触核蛋白在帕金森疾病的发病机制中扮演着非常重要的角色。

近日，一篇发表在国际杂志ACS Chemical Neuroscience上题为“Single-Particle Resolution of Copper-Associated Annular α-Synuclein Oligomers Reveals Potential Therapeutic Targets of Neurodegeneration”的研究报告中，来自利默里克大学等机构的科学家们通过研究揭示了当暴露于大量铜离子后蛋白质是如何形成不寻常形状的，相关研究结果有望帮助开发治疗人类神经变性疾病的新型疗法。

图片来源：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acschemneuro.2c00021

目前研究人员并不是完全清楚帕金森疾病的发病原因。在典型的肌肉震颤发作之前，机体大脑中缺陷性蛋白的出现或许就是第一个疾病迹象，为此研究人员仔细分析了这些α-突触核蛋白以蛋白质环形式存在的异常形状，通过分析研究人员就能在纳米尺度上可视化铜离子与环境污染物之间的关联，这或许就为研究人类神经变性疾病的发病机制提供了新的线索，同时揭示了生物金属离子在疾病进展过程中所扮演的重要角色。此外，本文研究还为改善帕金森疾病的早期诊断以及开发新型疗法提供了新的思路和希望。

目前关于帕金森疾病的已知信息就是患者大脑中的神经元细胞会发生死亡，从而导致神经递质多巴胺的缺乏，在疾病的后期患者就会出现肌肉震颤、肌肉僵硬甚至无法动弹，这种缓慢的进行性疾病是继阿尔兹海默病后影响人类健康的第二大最常见的神经变性疾病，诸如杀虫剂和金属等环境因素或许就会促进帕金森疾病的发生。

文章中，研究人员利用成像技术和化学光谱技术进行研究，同时他们还运用了计算机模拟的技术，他们靶向作用了一种参与帕金森疾病发生的多个分子过程中名为α-突触核蛋白的特殊蛋白，在受影响的个体机体中，这种内源性的蛋白质会聚集在一起并引发神经细胞死亡，研究人员推测，高浓度的铜离子或许会干扰这些过程并加速疾病的进展。

为了在纳米尺度上可视化α-突触核蛋白的聚集过程，研究人员人工地制造了这种蛋白，最初，他们在10天的时间里利用原子力显微镜在溶液中观察这种蛋白质，这种蛋白质能形成单独的不溶性的丝状结构，随后就会聚集在一起形成致密的原纤维网络，基于这些成像结果，研究人员就能在实验室中以让人印象非常深刻的精确度观察到在疾病进展过程中，可溶性蛋白能转化为大约1微米长的聚集纤维。

铜离子或会促进帕金森疾病中α-突触核蛋白的聚集。

图片来源：ACS Chemical Neuroscience (2022). DOI: 10.1021/acschemneuro.2c00021

如果研究人员随后将铜离子添加到蛋白质溶液中，则其就能在显微镜下出现完全不同的结构，即大约7纳米大小的环状蛋白结构，也就是所谓的低聚物，其仅在几小时内会出现在试管中，这种环状低聚物和存在及其细胞损伤效应是已知的，重要的是，更长的纤维样结构或许会比在无铜离子的溶液出现地更早。

研究者Peter Nirmalraj说道，一方面，高剂量的铜离子似乎会加剧α-突触核蛋白的聚集过程，此外，这种不寻常的环状蛋白结构会在铜离子的影响下发展相对较快，这或许标志着疾病病理学过程的开始，甚至还会诱发疾病，研究人员还利用分子动力学计算机模拟技术以10-100纳秒的微小步骤分析了铜离子与α-突触核蛋白的结合过程。

研究人员表示，由于寡聚体环状结构是在蛋白质转化的一开始就形成了，因为这些环状结构或有望作为开发新型疗法的靶点，此外，相关研究结果或能帮助开发新型帕金森疾病检测技术，从而就能在体液的早期阶段检测到疾病的存在，比如，使用脊髓液样本。

综上，本文研究结果强调了靶向作用α-突触核蛋白寡聚体用于开发治疗性干预措施的重要性，以及其作为特殊的生物标志物进行疾病早期检测和进展监测的潜在作用。

原始出处：

Olena Synhaivska, Shayon Bhattacharya, Silvia Campioni, et al. Single-Particle Resolution of Copper-Associated Annular α-Synuclein Oligomers Reveals Potential Therapeutic Targets of Neurodegeneration, ACS Chemical Neuroscience (2022). DOI: 10.1021/acschemneuro.2c00021