Cancer Res：新发现！抑癌基因p53竟会促进人类肝癌发展

p53是癌症生物学中一种最重要的蛋白质，通常被称之为“基因组的守护者”，其会被激活用来对诸如DNA损伤等多种细胞压力产生反应。p53激活会诱导不同的过程，比如受控的细胞死亡，如果一个细胞变得异常，其就能预防其发生癌变以及癌症进展。正因为如此，p53的突变在癌症发生过程中极为常见，包括肝细胞癌等。

近日，一篇发表在国际杂志Cancer Research上题为“Constitutive activation of the tumor suppressor p53 in hepatocytes paradoxically promotes non-cell autonomous liver carcinogenesis”的研究报告中，来自日本大阪大学等机构的科学家们通过研究观察到，遭受慢性肝脏疾病（CLD，chronic liver disease）的患者的肝脏细胞中p53的持续激活实际上会促进肝癌的发生。

图片来源：https://aacrjournals.org/cancerres/article/doi/10.1158/0008-5472.CAN-21-4390/704882/Constitutive-activation-of-the-tumor-suppressor

慢性肝病的发生是由不同的因素所驱动，包括病毒、酒精使用和脂肪堆积等，所有这些因素都会诱导p53的激活。此前研究结果表明，p53在慢性肝病患者的肝脏细胞中会处于持续激活状态，然而，目前研究人员尚不清楚其在慢性肝病病理生理学机制中扮演着什么样的角色。

研究者Yuki Makino说道，临床研究数据清楚地表明，p53会在慢性肝病患者的肝脏细胞中处于激活状态，因为p53是人体如何预防肿瘤形成的一个重要组成部分，其在慢性肝病中扮演的关键角色让其变得非常耐人寻味。

为了解决这一问题，研究人员开发了一种肝脏细胞中p53积累的小鼠模型，这类小鼠模型是通过剔除Mdm2蛋白所产生的，Mdm2是一种负责调节p53表达的特殊蛋白，其能对其进行靶向降解。这些小鼠模型常常会出现肝脏炎症，且肝细胞凋亡水平较高以及会出现衰老相关的分泌表型（SASP），这是一种细胞会在微环境中产生信号的现象，其会引发临近细胞发生癌变，实际上，机体中p53积累的小鼠肝脏肿瘤的发生几率会增加。

研究者Tetsuo Takehara说道，我们还观察到肝脏祖细胞（HPCs）群体会扩张，其具有干细胞样的特征，当HPCs被分离出来后，对其进行培养，随后注射在实验室小鼠的皮下组织，这些动物就会发生肿瘤，这或许就表明，HPCs在p53积累的动物机体肝脏肿瘤形成过程中扮演着关键角色。

有意思的是，当在肝细胞中剔除p53和Mdm2后，肝脏肿瘤的加速发生和其它观察到的表型或许就不会发生了，这些研究结果揭示了持续性的p53活性在肿瘤发生过程中的重大意义。

Makino博士说道，我们随后将182名慢性肝病患者与23名健康的肝脏样本进行对比，对慢性肝病患者机体肝脏活检样本分析结果表明，激活的p53或与细胞凋亡水平、SASP、HPC相关的基因表达以及后期癌症的发展呈现正相关关联。

研究者总结道，慢性肝病患者肝细胞中持续性的p53激活或许会制造一种能支持HPCs形成肿瘤的微环境，本文研究提出了一种新型、矛盾的肝脏肿瘤发生的机制，由于p53是一种最著名的肿瘤抑制基因。因此，相关研究数据强调了p53或能作为开发针对慢性肝病患者潜在癌症预防策略的新型靶点。

综上，本文研究结果表明，肝细胞中p53的激活或许能制造出一种促进肿瘤形成的微环境，而优化肝细胞中p53的活性对于预防慢性肝病患者肝癌的发生非常重要。

原始出处：

Yuki Makino，Hayato Hikita，Kenji Fukumoto, et al. Constitutive activation of the tumor
suppressor p53 in hepatocytes paradoxically promotes non-cell autonomous liver carcinogenesis.,
Cancer Research (2022). DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-21-4390