这种引发偏头痛的蛋白，竟还与阿尔兹海默症有关？

偏头痛是一种非常复杂的人类疾病，其具有显著的多基因单核苷酸多态性遗传性。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Genetic analyses identify pleiotropy and causality for blood proteins and highlight Wnt/β-catenin signalling in migraine”的研究报告中，来自昆士兰科技大学等机构的科学家们发现了能引发偏头痛的血液蛋白，且其与阿尔兹海默病有着共同的联系，这或许就有望重新定向当前的疗法来预防偏头痛的发生。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35546551/

文章中，研究人员识别出了偏头痛风险与5种血液蛋白水平改变之间的因果遗传关联：

1）较低水平的FARS2, GSTA4和CHIC2或与机体炎症和偏头痛发生有关；

2）高水平的DKK1和PDGFB蛋白或能抑制Wnt信号通路并能与大脑钙化障碍直接关联；

3）DKK1的风险增加效应或许能为此前报道的偏头痛、阿尔兹海默病和大脑淀粉样血管疾病（CAA）之间的关联提供一种潜在的机制关联。

研究者Nyholt说道，偏头痛患者机体或许携带高水平的DKK1和PDGFB，以及低水平的FARS2, GSTA4和CHIC2，这或许会增加患者患偏头痛的风险。高水平的DKK1和PDGFB血液蛋白或会抑制Wnt信号通路将生物性信号传递到细胞内，并可能会导致大脑钙化以及出现引起疼痛的炎症，然而，低水平的抗氧化血液蛋白FARS2, GSTA4和CHIC2或会引发与偏头痛相关的炎症。

值得注意的是，研究者发现，高水平的DKK1对偏头痛风险的强烈因果效应或许与在阿尔兹海默病和大脑淀粉样血管疾病中所观察到的Wnt信号水平减少有关。淀粉样大脑血管疾病是一种已知会引发阿尔兹海默病的大脑动脉中蛋白质积累的疾病表现，且Wnt信号水平下降或许也会增加大鼠模型机体中的神经性疼痛。

研究者表示，偏头痛是全球最常见的一种神经系统疾病，然而目前对这种严重影响公共健康的疾病研究并不多。仅在澳大利亚，每年大约都有357亿美元用于该病的治疗干预，然而目前的治疗方法会使得高达50%的偏头痛患者治疗失败。针对阿尔兹海默病的疗法（Wnt激活剂）或许有望作为治疗偏头痛的一种新型治疗性手段，Wnt激活剂能帮助恢复患者大脑中的Wnt/β-连环蛋白信号转导。好消息是，目前研究人员在开发靶向增加DKK1用于阿尔兹海默病治疗的新型疗法上取得了一定的进展，且其可能会潜在定向用于治疗偏头痛患者。尽管重新定向当前的疗法有望潜在抑制某些偏头痛患者的阿尔兹海默病，但解决方法或许并不是那么简单。

偏头痛和阿尔兹海默病之间并无遗传关联，从理论上来讲，控制DKK1的水平或许能潜在预防偏头痛患者发生阿尔兹海默病。然而，尽管有一部分阿尔兹海默病患者也存在偏头痛病史，但并非所有偏头痛患者都会存在这种关联，也并非所有偏头痛患者都会患上阿尔兹海默病。这些导致疾病诊断的复杂情况通常并没有单一的原因，而存在许多不同的机制途径或许会出现并引发疾病。

本文研究结果表明，增加DKK1蛋白的产生或许仅仅是偏头痛患者阿尔兹海默病风险增加的生物学机制之一，机体大多数基因中都含有用于产生蛋白质的信息，这些蛋白质是人体组织和器官结构、功能和调节所需的关键分子。

研究者表示，血液中的特殊蛋白质的改变或许有望作为非常有希望的诊断生物标志物和治疗性靶点，因为从多种组织和细胞类型所分泌的蛋白质可能会通过共享生物学过程与疾病发生关联。未来的临床试验还需要分析是否改变相关蛋白质在血液中的水平就能降低偏头痛患者的发病率，比如目前在研究中使用的DKK1抑制剂。

综上，本文研究结果表明，恢复大脑中Wnt/β-连环蛋白信号的Wnt激活剂或许能代表一种治疗机体偏头痛的治疗性工具。

原始出处：

Tanha, H.M., The International Headache Genetics Consortium. & Nyholt, D.R. Genetic analyses identify pleiotropy and causality for blood proteins and highlight Wnt/β-catenin signalling in migraine. Nat Commun 13, 2593 (2022). doi：10.1038/s41467-022-30184-z