Cell：新研究绘制癌症相关基因突变增强的蛋白-蛋白相互作用图谱

在一项新的研究中，来自美国埃默里大学的研究人员揭示致癌突变会导致细胞中的蛋白-蛋白相互作用网络发生广泛扭曲。他们开发出一种类似于地面穿透雷达的过程，因为它能够绘制抗癌药物的潜在前景。相关研究结果于2022年5月4日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Systematic discovery of mutation-directed neo-protein-protein interactions in cancer”。论文通讯作者为埃默里大学医学院药理学与化学生物学教授Haian Fu博士。论文第一作者为埃默里大学医学院药理学与化学生物学助理教授Xiulei Mo博士、讲师Qiankun Niu博士和助理教授Andrey Ivanov博士。

Fu博士说，“一种突变致癌的原因是蛋白-蛋白相互作用网络发生改变。该突变可能形成一个新的表位：一个新的相互作用表面。这样的单个蛋白残基的改变可以重新连接细胞，引导它走上致癌程序的道路。”

这些作者绘制了由BRAF、AKT1、SPOP和SMAD4等主要癌症相关基因的突变导致的蛋白-蛋白相互作用改变。他们把这些新的突变增强的蛋白-蛋白相互作用称为“新生蛋白-蛋白相互作用（neomorph-protein-protein interaction, neoPPI）”。这项新的研究导致了对癌症中普遍存在的neoPPI的识别，揭示了潜在的肿瘤选择性药物靶标。

在一项病例研究中，这些作者展示了在大多数黑色素瘤以及肺癌和结肠癌中发现的常见基因BRAF突变V600E是如何引发BRAF编码的蛋白和一种氧化还原调节蛋白--KEAP1--之间发生新的相互作用。人们已经对V600E如何扭曲细胞代谢的其他方面进行了研究，但这种相互作用以前并不为人所知。

由于这种突变和KEAP1的隔离，癌细胞产生更多的氧化还原酶NQO1。这就创造了一个机会，通过给癌细胞提供可被NQO1转化为有毒物质的化合物来毒害它们。利用这一弱点，这些作者发现BRAF突变的癌细胞对化合物DNQ（deoxynyboquinone）更加敏感。

已经有针对BRAF V600E突变的靶向疗法，如2011年获得美国食品药品管理局（FDA）批准的维罗非尼（vemurafenib）。然而，癌症对维罗非尼等药物的反应各不相同，而且大多数情形下最终会产生抗药性。这项新研究中的信息可能阐明了克服对这类药物产生耐药性或BRAF途径中其他薄弱环节的新策略。

图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.04.014。

Fu博士说，“癌症基因组学计划已经收集了大量关于癌症相关突变的数据。所面临的挑战是：对于一种给定的突变，我们如何迅速将这些知识转化为更多的机理理解和以基因型为导向的癌症治疗方法？这是我们可以朝着这个目标前进的一种方式。”

通过能量转移检测相互作用

这些作者通过利用最初来自水母和一种深海虾的工程化蛋白来检测发生改变的蛋白-蛋白相互作用。科学家们可以利用生物发光和荧光的组合（生物发光共振能量转移，缩写为BRET），检测出这两种蛋白在活细胞中相互靠近10纳米以内的时候。随后就可以用机器人对成千上万对癌症相关蛋白进行大规模的相互作用测试。

为了确定单个氨基酸残基变化引起的neoPPI，这些作者测试了一种突变蛋白相比于它的野生型结合癌症相关蛋白的能力。他们还纳入一种计算算法，以暴露突变引起的相互作用。他们还通过使用其他生化测试和细胞测试来验证这两种待研究的蛋白，如BRAF和KEAP1，是否真地在相关的癌细胞中相互作用。

这些作者扩展了这项新的研究，并绘制了其他癌症相关基因（如P53、PTEN和EGFR）突变导致的蛋白-蛋白相互作用发生改变的图谱，并向癌症研究界提供了这些数据。Fu博士指出，他们所描述的方法也可用于识别由对其他人类疾病至关重要的突变所引起的neoPPI靶标。

参考资料：

1. Xiulei Mo et al. Systematic discovery of mutation-directed neo-protein-protein interactions in cancer. Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.04.014.

2. Uncovering warped protein interactions in cancer
https://phys.org/news/2022-05-uncovering-warped-protein-interactions-cancer.html