Cell：重磅！下一代癌症免疫疗法即将问世！开发出远程控制的CAR-T细胞，有望更安全更有效地治疗实体瘤

在一项新的针对小鼠的研究中，来自斯坦福大学医学院的研究人员发现一种利用患者自身的经过基因修饰的免疫细胞来攻击癌细胞的癌症治疗方法，当可以通过口服药物进行开启和关闭时，会更安全和更有效。相关研究结果发表在2022年5月12日的Cell期刊上，论文标题为“Enhanced safety and efficacy of protease-regulated CAR-T cell receptors”。

这种称为CAR-T细胞疗法的癌症治疗方法对某些类型的血癌有明显的效果。但是，由于一些患者对这些经过基因改造的T细胞（一种免疫细胞）出现了威胁生命的免疫反应，CAR-T疗法通常只在其他治疗方法被尝试过后才使用。

它在实体瘤患者中也不太成功，如脑癌和骨癌患者。科学家们认为，这是因为容易发出过度信号的CAR-T细胞在能够消除实肿瘤之前就已经经历功能衰竭。此外，与血癌不同的是，很难在实体瘤上确定只在癌细胞表面上而不是在正常组织中发现的分子靶标。

这些作者设计出一种经过基因修饰的CAR-T细胞疗法---称为SNIP CAR-T，它可用一种已经被美国食品药品管理局（FDA）批准用于人体的抗肝炎口服药物激活。如果没有这种药物，SNIP CAR-T细胞就没有活性。

在CAR-T细胞被输注回患者体内后，用药物控制它们的活性的能力为那些可能对经过基因改造的T细胞反应不佳的患者提供了一种安全机制。这些作者发现还发现，这些经过基因修饰后的CAR-T细胞在治疗实验室小鼠的实体瘤方面明显更有效---可能是因为当这种日常药物在小鼠体内代谢时，CAR-T细胞经历了短暂、反复的休息期。

论文通讯作者、斯坦福大学儿科教授Crystal Mackall博士说，“我们构建出一种‘远程控制’的CAR-T细胞疗法，可针对每名患者进行调整。这些经过基因修饰的CAR-T细胞不仅更安全，而且比原来的CAR-T细胞更有效力，用途更广。这是一种相当复杂的系统。”

论文第一作者Louai Labanieh说，“我对SNIP CAR-T细胞优于传统CAR-T细胞疗法的程度感到惊讶。在传统CAR-T细胞完全失败的地方，SNIP CAR-T细胞完全治愈了小鼠骨骼和神经系统中的实体瘤。”

鉴于这种触发SNIP CAR-T细胞活性的口服药物已经被FDA批准上市，这些作者希望在未来24个月内对患有实体瘤的人进行临床试验。

让免疫细胞发挥作用

CAR-T细胞是由称为T细胞的免疫细胞制作而成，具体过程为：T细胞从患者身上收集，并在实验室进行基因改造使之表达CAR受体（嵌合抗原受体），以便识别和攻击癌细胞表面上的特定分子。然后将CAR-T细胞输注回同一患者的体内以对抗癌症。当CAR-T细胞表面上的CAR受体与癌细胞表面上的分子靶标结合时，这在CAR-T细胞内启动连锁反应，从而发出杀死癌细胞的信号。

CAR-T细胞疗法于2017年首次被FDA批准用于患有急性淋巴细胞白血病的儿童和年轻人。从那时起，它也被批准用于患有其他血癌的成年人，包括多发性骨髓瘤和几种类型的淋巴瘤。这种疗法的原始形式靶向癌细胞表面的上一种叫做CD19的分子，但是科学家们也在测试同时识别其他分子靶标的CAR-T细胞。

图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.03.041。

Labanieh希望开发一种CAR-T细胞系统，在CAR-T细胞输注回患者体内后可以很容易地让它们受到控制。他在CAR-T细胞中引入了丙肝病毒NS3蛋白酶。这种蛋白酶切割细胞膜内侧的CAR受体，阻断了触发细胞杀伤活动的信号级联反应。这种蛋白酶可以被一种叫做格佐匹韦（grazoprevir）的药物灭活，这种药物被批准用于治疗丙型肝炎。在没有这种药物的情况下，CAR-T细胞没有活性；当这种药物存在时，CAR-T细胞开始杀死癌细胞。

Labanieh和他的同事们发现在没有格佐匹韦的情况下，SNIP CAR-T细胞在实验室小鼠体内没有活性。相反，当小鼠口服格佐匹韦后，这种蛋白酶受到抑制，SNIP CAR-T细胞被激活。在CAR-T细胞诱导出致命毒性的小鼠模型中，用SNIP CAR-T细胞治疗的小鼠在格佐匹韦治疗停止后恢复了健康，这就证实了该系统有可能作为一种比传统CAR-T细胞疗法更安全的替代治疗方案。

Labanieh说，“以前构建出药物可调控的CAR-T细胞的努力产生的系统是非常挑剔的，或者说是漏损的。这是我们第一次能够如此精确地调整它们的活性。”

Mackall补充说，“当SNIP CAR-T细胞系统与全剂量的格佐匹韦开启时，它是完全开启的。而当格佐匹韦消失时，它就关闭了。这对出现毒副反应的患者来说至关重要。我们可以关闭SNIP CAR-T细胞，让患者有时间恢复。其他大多数安全开关的设计是为了杀死CAR-T细胞，或永远关闭它们。患者可能在这种治疗中存活下来，但他们的癌症仍然没有被治愈。”

靶向实体瘤

当这些作者测试SNIP CAR-T细胞对抗小鼠实体癌的能力时，他们发现它们比传统的CAR-T细胞疗法有效得多--在许多情况下，治愈了患有称为髓母细胞瘤的脑癌或称为骨肉瘤的骨癌的小鼠。

出乎意料的是，这些作者还发现，调节格佐匹韦的剂量使CAR-T细胞更有辨别力，将它们的杀伤力集中在靶标分子含量高的癌细胞上，而对靶标分子含量较低的正常组织则没有影响。他们说，设计CAR-T细胞以识别也出现在健康细胞表面上的靶分子的能力可能改变治疗人类实体瘤的能力。

Mackall说，“这是一种非常有吸引力的可能性。如果我们能通过改变格佐匹韦的剂量来降低SNIP CAR-T细胞的活性，我们就能非常精确地对每名患者进行个性化治疗，防止毒副作用出现或促使CAR-T细胞杀死癌细胞而不是正常组织。我们认为这是一种将改变CAR-T细胞领域的下一代癌症疗法。”

参考资料：

Louai Labanieh et al. Enhanced safety and efficacy of protease-regulated CAR-T cell receptors. Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.03.041.