Cell：重大突破！新研究在世界上鉴定出首个锌金属伴侣蛋白

我们需要锌：我们细胞中十分之一的蛋白需要这种金属，以便在细胞代谢的各个方面发挥正常功能。

我们通过食物或复合维生素补充剂来摄取锌，但在世界某些地区，多达30%的人面临缺锌的风险，这可能导致生长缓慢、免疫功能受损、神经系统疾病和癌症。世界卫生组织（WHO）认为锌缺乏是导致疾病和死亡的主要因素。

然而，尽管锌具有关键作用，但一直不清楚这种金属如何进入使用它的蛋白中，也不清楚我们的细胞如何对缺锌做出反应。

如今，在一项新的研究中，来自范德堡大学医学中心和印第安纳大学的研究人员描述并表征了首个锌金属伴侣蛋白（zinc metallochaperone）：一种将锌放入它的“客户”蛋白的蛋白。这一发现阐明了锌缺乏对公众健康的影响，并为探索一个全新的生物学领域打开了大门。相关研究结果于2022年5月17日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Zn-regulated GTPase metalloprotein activator 1 modulates vertebrate zinc homeostasis”。

论文共同通讯作者、范德堡大学医学中心病理学、微生物学与免疫学教授Eric Skaar博士说，“在金属生物学领域一直存在着巨大的空白，我们一直无法确定锌金属伴侣蛋白。这项新的研究很了不起，因为这么多的蛋白需要锌辅因子。”

论文第一作者为Skaar课题组的博士后研究员Andy Weiss博士和Caitlin Murdoch博士。这项新的研究描述了这种锌金属伴侣蛋白，并将它命名为ZNG1（zinc regulated GTPase metalloprotein activator 1，锌调节GTP酶金属蛋白激活剂1）。

Skaar说，“这是第一种确定的将锌放入其他蛋白的蛋白。我们认为它可能是人类应对严重锌缺乏的最重要的调节策略之一，这是世界上最重要的公共健康问题之一。”

这些作者发现，ZNG1从酵母到人类都是保守的。他们用人类、小鼠和斑马鱼版本的ZNG1作为“诱饵”来发现与ZNG相互作用的蛋白，确定了METAP1酶是锌放入的一种客户蛋白，并全面描述了它与ZNG1的相互作用。METAP1去除大约一半新合成的蛋白上的初始氨基酸，有助于蛋白的稳定性、成熟和细胞定位。

图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.04.011。

论文共同通讯作者、印第安纳大学的David Giedroc博士及其课题组进行了ZNG1以及它与METAP1相互作用和激活METAP1的生化研究。

斑马鱼和小鼠模型中的ZNG1基因突变导致细胞增殖减少和线粒体功能障碍，这与观察到的锌缺乏引起的生长缺陷一致。

总之，利用多种模型系统进行的生化、结构、遗传和药理学研究表明，ZNG1在调节细胞锌稳态方面起着关键作用。

Skaar说，“我们认为，当身体缺锌时，ZNG1确保锌被输送到最重要的含锌蛋白。这打开了一个令人兴奋的生物学新领域，在这个领域，我们有这些调节因子通过金属放入来控制许多不同的生理过程。”

参考资料：

1. Andy Weiss et al. Zn-regulated GTPase metalloprotein activator 1 modulates vertebrate zinc homeostasis. Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.04.011.

2. Study identifies first cellular 'chaperone' for zinc
https://phys.org/news/2022-05-cellular-chaperone-zinc.html