Nature：挑战常规！新研究发现大多数同义突变是非常有害的

在20世纪60年代初，密歇根大学校友Marshall Nirenberg和其他一些科学家破译了生命的遗传密码，确定了DNA分子中的信息转化为蛋白的规则。他们确定了DNA序列中的三个碱基单位，即密码子（codon），这些密码子指定了构成蛋白的20种氨基酸中的每一种。

偶尔也会发生遗传密码中的单碱基拼写错误，即所谓的点突变。改变蛋白序列的点突变被称为非同义突变（nonsynonymous mutation），而不改变蛋白序列的点突变被称为沉默突变（silent mutation）或同义突变（synonymous mutation）。

在编码蛋白的DNA序列中，有四分之一到三分之一的点突变是同义突变。自从遗传密码被破解以来，这些突变通常被认为是中性的，或几乎是中性的。但是在一项新的研究中，来自密歇根大学的研究人员发现大多数同义突变是非常有害的。相关研究结果于2022年6月8日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Synonymous mutations in representative yeast genes are mostly strongly non-neutral”。

这些作者指出，如果发现其他基因和其他有机体中的大多数同义突变具有强烈的非中立性（non-neutrality），将对人类疾病机制、群体和保护生物学以及进化生物学的研究产生重大影响。

论文通讯作者、密歇根大学生态学与进化生物学系教授Jianzhi Zhang说，“自从20世纪60年代破解了遗传密码以来，人们普遍认为同义突变是良性的。我们如今发现，这种想法是错误的。鉴于许多生物学结论都依赖于同义突变是中性的这一假设，它的无效性具有广泛的影响。例如，在对致病突变的研究中，同义突变通常被忽视，但它们可能是一种未被重视的常见机制。”

在过去十年中，有传闻表明一些同义突变是非中性的。Zhang和他的同事们想知道这种情况是例外还是常规。他们选择在芽殖酵母（Saccharomyces cerevisiae）中解决这个问题，因为这种生物的世代时间短（约80分钟），体积小，使他们能够相对快速、精确和方便地测量大量同义突变的影响。

这些作者使用CRISPR/Cas9基因组编辑技术构建了8000多个突变的酵母菌株，每个菌株都在他们着重关注的21个基因中携带有同义、非同义或无义突变。

随后，他们通过测量每个突变株相对于非突变株的繁殖速度来定量确定它们的“适合度”。简单地说，达尔文适合度（Darwinian fitness）是指个体拥有的后代数量。在这种情况下，测量酵母菌株的繁殖率可表明突变是有益的、有害的还是中性的。令人吃惊的是，他们发现75.9%的同义突变是明显有害的，仅1.3%是明显有益的。

图片来自Unsplash/CC0 Public Domain。

论文第一作者、Zhang实验室研究生研究助理Xukang Shen说，“之前关于非中性同义突变的传闻最终被证明只是冰山一角。我们还研究了同义突变影响适合度的机制，发现至少有一个原因是同义突变和非同义突变都会改变基因的表达水平，而这种表达效应的程度可以预测适合度效果。”

Zhang说，这些作者事先就已知道，根据传闻报告，一些同义突变很可能会变成非中性的。他说，“但是我们被大量的这种突变震惊了。我们的结果提示着同义突变在导致疾病方面几乎与非同义突变一样重要，并呼吁加强预测和识别致病性同义突变的努力。”

这些作者表示，虽然没有特别的理由说明他们的结果会局限于酵母，但需要在不同的生物中进行确认，以验证他们发现的普遍性。

参考资料：

Xukang Shen et al. Synonymous mutations in representative yeast genes are mostly strongly nonneutral. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04823-w.