Nature：合成的IL-9受体可让T细胞在不使用化疗或放疗的情形下在体内强劲杀死癌细胞

在接受旨在靶向癌性肿瘤（cancerous tumor）的T细胞治疗之前，病人的整个免疫系统必须被化疗或放疗破坏。由此产生的毒副作用是众所周知的，包括恶心、极端疲劳和脱发。

如今，在一项新的研究中，加州大学洛杉矶分校的Anusha Kalbasi博士领导的一个研究团队与斯坦福大学和宾夕法尼亚大学的研究人员合作，发现一种合成的IL-9受体允许这些抗癌的T细胞在不需要化疗或放疗的情况下发挥它们的作用。他们指出，在斯坦福大学的Christopher Garcia博士实验室里设计的携带这种合成IL-9受体的T细胞强效地小鼠体内的肿瘤。

相关研究结果于2022年6月8日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Potentiating adoptive cell therapy using synthetic IL-9 receptors”。

Kalbasi说，“当T细胞通过这种合成IL-9受体发出信号时，它们获得了新的功能：不仅能帮助它们战胜现有的免疫系统，还能更有效地杀死癌细胞。在此之前，病人挣扎着接受有毒的化疗，只是为了消灭他们体内现有的免疫系统，以便让T细胞疗法能够有机会战斗。但有了这项新的技术，就可能会给予T细胞治疗，而不必事先消灭现有的免疫系统。”

在论文共同通讯作者、加州大学洛杉矶分校大卫-格芬医学院放射肿瘤学的Antoni Ribas博士的指导下，Kalbasi开始了这项新的研究。该研究还由宾夕法尼亚大学Carl June实验室的Mikko Siurala博士和斯坦福大学Garcia实验室的Leon L.Su博士领导。

Ribas说，“这一发现为我们打开了一扇门，使我们能够像输血一样给予T细胞。”

Ribas和Garcia合作在2018年发表了一篇论文，重点讨论了这样一个概念：白细胞介素-2（IL-2）---一种关键的T细胞生长细胞因子---的一种合成版本可以用来刺激经过基因改造后携带这种合成IL-2的一种匹配性的合成受体的T细胞。有了这个系统，即使在T细胞被给予病人后，也可以通过用这种合成IL-2（对身体的其他细胞没有影响）治疗病人来操纵它们。受此启发，Kalbasi及其同事们对测试传递来自γc链家族的其他细胞因子信号--IL-4、IL-7、IL-9和IL-21--的合成受体的改良版本感兴趣。

图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04801-2。

Kalbasi说，“很明显，在这些合成的γc链信号中，IL-9信号值得研究。”他补充说，与其他的γc链细胞因子不同，IL-9信号在自然发生的T细胞中通常不活跃。在这项新的研究中，这种合成的IL-9信号使T细胞具有独特的干细胞特性和杀伤性特性，使它们在对抗肿瘤时更加强劲。“在我们的一种小鼠癌症模型中，我们用表达合成IL-9受体的T细胞治疗治愈了一半以上的小鼠。”

Kalbasi说，这种疗法在多个系统中被证明是有效的。他们针对两种难以治疗的小鼠癌症模型---胰腺癌和黑色素瘤，使用表达天然T细胞受体或嵌合抗原受体（CAR）的T细胞靶向它们体内的癌细胞。“无论我们将这种合成的IL-9给予整只小鼠还是直接给予肿瘤，这种疗法都是有效的。在所有情况下，用经过基因改造后表达合成IL-9受体的T细胞都更优秀，并帮助我们治愈了一些在其他情况下无法治愈的小鼠肿瘤。”

参考资料：

Anusha Kalbasi et al. Potentiating adoptive cell therapy using synthetic IL-9 receptors. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04801-2.