Cell：揭示休眠的癌细胞通过建立免疫抑制性微环境抵抗T细胞攻击

在一项新的研究中，丹娜法伯癌症研究院研究员Pilar Baldominos及其同事们研究了一些肿瘤细胞用来击败免疫系统和免疫疗法的防御机制。他们还报告了Baldominos在她的博士研究期间开发的开创性PADMEseq技术。相关研究结果于2022年4月20日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Quiescent cancer cells resist T cell attack by forming an immunosuppressive niche”。

PADMEseq（Photoconversion of Areas to Determine Micro-Environments）是一项与JEDI(Just eGFP Death Inducer)小鼠结合使用的技术。PADME和JEDI的名字都是受到“星球大战（Star Wars）”的启发。

这些作者通过结合PADMEseq和JEDI小鼠，可以在显微镜下对有免疫系统无法杀死的细胞的肿瘤区域进行标记，以便与其他肿瘤区域进行比较。

Baldominos解释说，“我们确定了肿瘤中能够抵抗免疫疗法的一群癌细胞，它们尽管最初看起来是‘休眠’的，但却能够产生新的肿瘤。由于我们的技术，我们如今知道这些抵抗性癌细胞聚集在一起，形成了一种不友好的环境，这种环境对免疫系统中本来是要杀死它们的细胞来说几乎是不可逾越的。事实上，成功进入这种环境的少数免疫系统细胞在功能上高度失调，甚至对肿瘤有利，而不是反对它。”

这项新的研究表明，肿瘤内有一些小区域，这些区域的肿瘤细胞具有非常特殊的特征。这些细胞的特点是几乎不分裂，并在它们周围产生一个对免疫系统不利的环境，使它们能够生存，并确保努力恢复免疫反应的治疗继续失败。

关键之处在于JEDI小鼠

Baldominos解释说，“研究那些免疫系统试图杀死但却无法杀死的癌细胞是非常复杂的，因为我们需要知道我们的T细胞正在寻找哪个靶标，并检查存活下来的肿瘤细胞是否仍然拥有这种靶标（这被称为免疫编辑）。借助于JEDI小鼠，我们如今能够首次观察到这种现象，因为它的T细胞经过基因改造后成能够识别一种可以被引入肿瘤细胞中的绿色荧光蛋白（GFP）。这种模型不仅使我们能够完全控制T细胞和肿瘤细胞之间的相互作用，而且还能明确地分离出那些仍携带这种蛋白但尚未被免疫系统消除的肿瘤细胞。”

图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.03.033。

一旦确定了这些抵抗治疗的肿瘤微环境，这些作者的下一步就是研究它们包含哪些细胞以及所处的情况（免疫系统中的T细胞支持或抵抗肿瘤）。PADMEseq技术就是为此目的而开发的。

Baldominos补充说，“有了细胞可以从绿色荧光变成红色荧光的小鼠，我们可以用显微镜来标记那些免疫系统无法杀死的肿瘤细胞所在的区域，并与其他肿瘤区域进行比较。这使我们能够达到极其精确的分辨率。通过这种方式，我们发现治疗抵抗性肿瘤区域的特点是免疫系统细胞的密度较低，而那些进入抵抗性肿瘤区域的免疫系统细胞具有促肿瘤的特性，从而阻止了免疫系统的正常工作，这就解释了治疗抵抗性的产生。”

这些发现可能有助于医生更好地选择哪些患者对免疫疗法反应最好，并促进改善目前的疗法。Baldominos总结说，“了解这些细胞所处的肿瘤区域有助于我们了解治疗失败的原因，并为研究如何逆转这种情况开辟了新的途径。”

关于免疫疗法

免疫疗法旨在重新激活免疫系统，使它攻击并消除肿瘤。这种治疗方法标志着引发针对某些肿瘤的治疗变革。它在2013年被Science期刊评为年度最佳发现，并在2018年获得诺贝尔医学奖。它最近被批准作为三阴性乳腺肿瘤的一线治疗方法，增加了预期寿命。然而，只有20%的患者对这种治疗有长期的反应。

Baldominos说，“我们的论文研究那些能够抵抗免疫系统攻击的癌细胞，以了解它们的样子和行为方式。这将是了解为什么免疫疗法可能在一些患者身上失败的第一步，这将使我们能够考虑未来的替代方案，以改善目前的免疫疗法。”

参考资料：

1. Pilar Baldominos et al. Quiescent cancer cells resist T cell attack by forming an immunosuppressive niche. Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.03.033.

2. Quiescent cancer cells resist T cell attack by forming an immunosuppressive niche
https://medicalxpress.com/news/2022-05-quiescent-cancer-cells-resist-tcell.html