Cell：重大进展！作为一类新的药物，反馈干扰剂有望治疗病毒感染甚至癌症

疱疹病毒家族中的病毒是全世界出生缺陷、失明和器官移植失败的主要原因。抗病毒药物可以对抗这些病毒，但是患者往往对这类药物产生抗药性，从而使得它们失去效力。

如今，在一项新的研究中，格拉斯通研究所的Leor Weinberger博士和Sonali Chaturvedi博士及其研究团队开发出一类新的称为反馈干扰剂（feedback disruptors）的药物，它们有可能成为阻止抗药性产生的药物（resistance-proof drug，即防抗药性药物）。相关研究结果于2022年5月12日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Disrupting autorepression circuitry generates 'open-loop lethality' to yield escape-resistant antiviral agents”。

一些对病毒生长至关重要的病毒蛋白在高浓度下会对宿主细胞产生毒性。因此，这些蛋白在水平过高时关闭它们自己的表达，以防止它们所依赖的宿主细胞死亡---这种系统被称为负反馈回路（negative feedback loop）。

正如这项新的研究所报道的那样，反馈干扰剂靶向并破坏了这些遗传反馈回路，使受感染的宿主细胞自我毁灭，并阻止感染的发生。

纽约州立大学石溪分校生物医学工程系教授Gábor Balázsi博士（未参与这项新的研究）说，“几十年来，对自然界大量存在的遗传反馈回路进行了分析和表征，但是在此之前如何将这些发现转化为药物仍然是一个挑战。这项新的研究首次表明，反馈回路可以成为治疗病毒感染的药物靶标。这是一个全新的抗病毒治疗概念，可以广泛适用。”

移除对反馈回路的抑制

现有的抗疱疹病毒药物通过毒害疱疹病毒用于在受感染细胞内进行增殖的复制复合物而发挥作用。然而，这些药物所靶向的特定病毒蛋白可以迅速地产生少量的变化，或者说突变，使它们能够逃避攻击。

Chaturvedi说，“抗病毒药物的抗药性是一个巨大的问题，影响到全世界数百万人。这就是为什么我如此关心设计阻止抗药性产生的药物。”

这种新的反馈干扰方法源于Weinberger实验室早先在巨细胞病毒（CMV）中发现的一种关键反馈回路，其中CMV是一种常见的疱疹病毒类型。在受感染的宿主细胞内，这种反馈回路调节着IE86的产生，这是这种病毒增殖所需的一种蛋白。一旦IE86达到足够高的水平，它就会关闭自己的产生，直到它的浓度下降并稳定下来。这是因为过多的IE86对宿主细胞是有毒的。

图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.04.022。

在实验室实验中，当这些作者引入基因改变来移除对这种反馈回路的抑制时，IE86的产生就会飙升，在制造更多的病毒之前摧毁受感染的宿主细胞。

Chaturvedi说，“这是违反直觉的，因为我们正在提高一种病毒蛋白的产量，但最终这抵消了感染，而不是使其恶化。”

这些作者意识到，如果他们能够开发出一种药物来破坏这种反馈回路，他们就有可能在治疗CMV感染的同时避免抗药性。

Weinberger说，“这项新的研究表明，对反馈干扰剂的抗药性需要CMV在多个不同的基因组位置进行大量的突变，从而在本质上重建一种新的反馈回路。这种情况发生的可能性微乎其微，我们的实验室实验重现了这一点；CMV对目前的抗病毒药物进化出抗药性没有什么问题，但却无法进化出对反馈干扰剂的抗药性。”

反馈干扰剂显示出广泛的前景

如今，面临的挑战是开发这样的一种候选药物。通过采用生化实验、数学建模和合成生物学，这些作者开发了一种与IE86结合的小片段合成DNA，它可阻断IE86的产生。他们将这种新的候选药物称为反馈干扰剂。

额外的实验室实验表明，这种反馈干扰剂确实杀死了CMV感染的宿主细胞，但却没有伤害到健康的宿主细胞。

在一项关键的实验中，这些作者发现这种反馈干扰剂对宿主细胞中的CMV持续有效达数月之久，而这种病毒从未产生抗药性。相比之下，CMV可以在短短2天内对抗病毒药物阿昔洛韦（acyclovir）产生抗药性。他们还发现，感染了某种版本的CMV的小鼠在接受反馈干扰剂治疗时比接受安慰剂治疗时效果更好。

接下来，这些作者证实反馈干扰剂可能被开发出来以靶向其他病毒使用的类似反馈回路，首先是导致失明的主要传染性原因---单纯疱疹病毒1（HSV-1）。他们发现，在感染HSV-1后，接受反馈干扰剂治疗的小鼠眼睛的病毒感染率明显下降。

此外，这些作者还开发了一种针对SARS-CoV-2（引起COVID-19的冠状病毒）的反馈干扰剂，在细胞实验中显示出有希望的抗病毒效果。

Chaturvedi说，“这非常令人鼓舞，因为它表明这种反馈干扰器策略不限于基于DNA的病毒，如CMV和HSV-1，也可以为诸如SARS-CoV-2之类的RNA病毒设计。”

事实上，这些作者预计，同样的策略可能应用于任何涉及在遭受破坏时过度产生一种关键蛋白的反馈回路的疾病。如今，这些作者正在努力确定反馈回路是否可能在癌症中加以靶向，毕竟癌症是另一类具有重大抗药性挑战的疾病。在未来，反馈干扰剂也有可能被开发出来，以对抗细菌性疾病。

与此同时，针对疱疹病毒的反馈干扰剂进行更多的实验室研究可能使这种策略更接近于临床测试。

Weinberger说，“现在迫切需要更好的方案来治疗病毒感染，如CMV和HSV-1，这些病毒对目前的抗病毒药物产生了抗药性。反馈回路已经被研究了几十年，如今我们可能能够靶向它们，以克服抗药性。”

参考资料：

1. Sonali Chaturvedi et al. Disrupting autorepression circuitry generates "open-loop lethality" to yield escape-resistant antiviral agents. Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.04.022.

2. Feedback disruptors—a new class of therapeutics—throw drug resistance for a loop
https://medicalxpress.com/news/2022-05-feedback-disruptorsa-class-therapeuticsthrow-drug.html