衰老为何突然加速？Nature：揭示造血干细胞断崖式衰老的奥秘

人到七十古来稀。70岁，可能是一个真正让人步入老年的年龄。人类造血系统中与年龄相关的变化会导致再生能力下降、细胞减少、免疫功能障碍和血癌风险增加，但70岁后功能突然下降的原因尚不清楚。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Clonal dynamics of haematopoiesis across the human lifespan”的研究报告中，对10名年龄从0到81岁的受试者的造血细胞单细胞衍生菌落的3579个基因组进行了测序，发现个体在一生中在血液干细胞中缓慢积累的遗传改变很有可能是引发其70岁后造血功能发生巨大变化的原因，相关研究提出了一种关于人类衰老的新型理论。

所有的人类细胞在个体一生中都会获得一定的遗传改变，即所谓的体细胞突变，衰老很可能就是随着时间延续机体细胞发生多种类型的损伤以及损伤的积累引起的一种状态，其中一种理论认为，体细胞突变的积累会促进细胞逐渐失去功能性的储备。

为了调查人类机体的衰老过程，研究人员对来自机体骨髓中的造血细胞的产生进行了研究，并分析了10名年龄从新生儿到老年人的个体，共对3579个造血干细胞进行了全基因组测序分析，识别出了每个细胞中所包含的所有体细胞突变。同时研究人员还利用这一点来重建每名个体血液干细胞中的“家族树”，并首次揭示了血细胞之间的无偏见观点，以及这些关联在个体一生中是如何发生改变的。

对人群队列血液样本的测序显示，导致髓系肿瘤的基因获得性突变(即驱动突变)与年龄相关增加。这种现象被称为克隆造血，在70岁后，其发生率可达10 - 20%或更高，但驱动基因突变通常只占造血的一小部分(不到5%的细胞)。一些老年人甚至在没有已知驱动基因突变的情况下也表现出克隆扩增的迹象。研究人员对造血集落进行了全基因组测序，发现在70岁后克隆多样性突然普遍丧失。

具体而言，造血干细胞或多能祖细胞(HSC/MPPs)出生后每年平均累积17个突变，每年丢失30个碱基对的端粒长度。65岁以下成人的造血是大量多克隆的，具有很高的克隆多样性和稳定的2万~ 20万HSC/MPPs平均贡献造血。与此相反，75岁以上个体的造血表现出明显的克隆多样性下降。

在每个老年受试者中，12-18个独立克隆占了30-60%的造血，每个克隆贡献了1-34%的血液生产。大多数克隆体在研究对象40岁之前就已经开始扩张，但只有22%的人知道驱动突变。全基因组选择分析估计，1/34到1/12的非同义突变是驱动因素，在整个生命过程中以恒定的速度累积，影响的基因比在血癌中确定的更多。Y染色体的缺失给雄性带来了选择性的好处。造血模拟，恒定的干细胞群体大小和恒定的驱动突变提供适度的适应度利益，完全解释了克隆结构在老年人中的突变。快速减少的克隆多样性是老年人类造血的一个普遍特征，其基础是普遍存在的正选择作用于比目前发现的更多的基因。

数据表明，与年龄有关的克隆多样性的丧失比以前的研究估计的要普遍得多。

• 70岁以后，变异等位基因分数(VAF)超过1%的克隆普遍存在，而不是以前估计的10-20%；

• 每个人扩大的克隆数量是10-20个，而不是1-2个；

• 扩大的克隆占整个造血的比例是30-60%，而不是3-5%；

• 克隆扩大的根源是几十年前发生的突变，而不是在老年时。血液中与年龄有关的表征包括贫血、再生能力的丧失、骨髓微环境的重塑和血癌风险的增加--这些表征在70岁以后的流行率急剧上升。

研究者Emily Mitchell博士说道，本文研究结果表明，由于携带驱动突变的快速生长的细胞克隆发生正向选择，所以血液干细胞的多样性在机体年老时就会丧失，这些克隆会竞争生长较慢的细胞克隆，在很多情况下，干细胞水平的适应性增加或许是有一定代价的，其能产生功能性成熟干细胞的能力会受损，因此或许就能解释观察到的血液系统中与年龄相关的功能丧失。

研究者表示，诸如慢性炎症、吸烟、感染和化疗等因素会导致携带驱动癌症突变的克隆过早地生长。他们预测，这些因素或许会使得与衰老相关的血液干细胞的多样性下降，同时也可能存在一些会减缓这一过程的因素。目前研究人员有了一项新的任务，就是阐明这些新发现的突变是如何影响老年人机体血液产生的，这样或许就能帮助他们学习如何减少疾病风险并促进健康衰老。

综上，本文研究结果首次揭示了在个体一生中稳步积累的突变如何引发其在70岁后发生血细胞群的灾难性和不可逆转的改变，这一研究结果或许适用于机体很多器官系统，这种携带突变的克隆或许还会在机体其它许多组织中随着年龄增长而不断扩大，同时这或许会增加个体患癌的风险，也会促进机体与衰老相关的其它功能性改变。

原始出处：

Mitchell, E., Spencer Chapman, M., Williams, N. et al. Clonal dynamics of haematopoiesis across the human lifespan. Nature(2022). doi：10.1038/s41586-022-04786-y

撰文｜T.Shen

编辑｜小耳朵

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