Nature：新研究揭示TLR7基因突变可让人患上狼疮

狼疮是一种慢性自身免疫性疾病。它引起器官和关节的炎症，影响运动和皮肤，并导致疲劳。在严重的情况下，它的症状可能使人衰弱，它所引起的并发症可能是致命性的。

这种疾病没有治愈方法，在英国大约有5万人受到影响。目前的治疗方法主要是使用免疫抑制剂下调免疫系统来缓解症状。

在一项新的研究中，来自澳大利亚国立大学、西班牙马德里自治大学和中国上海交通大学等研究机构的研究人员确定了一个感知病毒RNA的基因发生的DNA突变是导致狼疮的一个原因，这一发现为开发新的治疗方法铺平了道路。相关研究结果于2022年4月27日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“TLR7 gain-of-function genetic variation causes human lupus”。

在这项新的研究中，这些作者对一位名叫Gabriela的西班牙儿童的DNA进行了全基因组测序，她在7岁时被诊断出患有严重的狼疮。如此严重的病例和早期症状的出现是罕见的，并表明是单一遗传原因。

在澳大利亚国立大学个性化免疫学中心进行的遗传分析中，这些作者在TLR7基因中发现了一个称为Y264H的点突变。经过来自美国和上海仁济医院中澳个性化免疫学中心（CACPI）的转诊，他们发现了其他严重狼疮的病例，在这些疾病中，该基因也发生了突变。

为了确认该突变导致狼疮，他们使用CRISPR基因编辑技术将它引入小鼠体内。这些小鼠随后患上这种疾病并表现出类似的症状，从而提供了TLR7突变是其原因的证据。小鼠模型和这种突变都Gabriela被命名为“kika”，因为Gabriela是取得这一发现的关键。

论文通讯作者、澳大利亚国立大学个性化免疫学中心首席研究员和CACPI 联合主任Carola Vinuesa说，“寻找有效的狼疮治疗方法一直是一个巨大的挑战，目前使用的免疫抑制剂可能有严重的副作用，使患者更容易受到感染。在过去大约60年里，美国食品药品管理局（FDA）只批准了一种新的治疗方法。这是首次证实TLR7突变会导致狼疮，这就为这种疾病的一种产生方式提供了明确的证据。”

CACPI 联合主任Nan Shen教授补充说，“虽然可能只有少数狼疮患者存在TLR7突变，但是我们确实知道许多患者有TLR7途径过度活跃的迹象。通过确认这种基因突变和这种疾病之间的因果关系，我们可以开始寻找更有效的治疗方法。”

图片来自Pixabay/CC0 Public Domain。

这些作者发现的突变导致TLR7蛋白更容易与一种叫做鸟苷的核酸成分结合并变得更加活跃。这增加了免疫细胞的敏感性，使得它们更有可能错误地将健康组织识别为外来组织或受损组织并对它发起攻击。

有趣的是，其他研究已显示，导致TLR7变得不那么活跃的突变与一些严重的COVID-19感染病例有关（Science Immunology, 2021, doi:10.1126/sciimmunol.abl4348; JAMA, 2020, doi:10.1001/jama.2020.13719），这突出了健康免疫系统的微妙平衡。

这项研究也可能有助于解释为什么狼疮在女性中的发病率是男性的10倍左右。由于TLR7位于X染色体上，女性有该基因的两个拷贝，而男性有一个。通常情况下，女性的一条X染色体是不活跃的，但在这条染色体的这一部分，该基因的第二个拷贝的沉默往往是不完整的。这意味着该基因发生突变的女性可以有两个有效的TLR7基因拷贝。

论文共同作者、马德里自治大学的Carmen de Lucas Collantes博士说，“在这个异常严重的狼疮病例中，确定TLR7基因突变是狼疮的原因，这一发现结束了诊断的漫长旅程，有望为Gabriela和其他可能从这一发现中受益的狼疮患者带来更多针对性疗法。”

Gabriela仍然与这些作者保持着联系，如今是一名青少年。她说，“我希望这一发现能给狼疮患者带来希望，让他们觉得他们不是在独自与这种疾病战斗。这项研究有望能够继续下去，并最终形成一种特异性的治疗方法，以便使这么多患有这种疾病的狼疮患者受益。”

这些作者目前正与制药公司合作，以便探索开发或重新利用现有的靶向TLR7基因的疗法。他们希望靶向这一基因也可能给患有相关疾病的患者带来益处。

Carola补充说，“还有其他系统性的自身免疫疾病，如类风湿性关节炎和皮肌炎，它们与狼疮同属于同一个较大的疾病类型。TLR7也可能在这些疾病中起作用。” 

参考资料：

1. Grant J. Brown et al. TLR7 gain-of-function genetic variation causes human lupus. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04642-z.

2. Scientists find a genetic cause of lupus
https://www.crick.ac.uk/news/2022-04-27_scientists-find-a-genetic-cause-of-lupus