睡不好，变社恐！Nature：青春期睡眠不足，成年后容易出现社交障碍

除了食物、水和空气之外，睡眠也是生物体的基本生命需求。睡眠这一行为的发生，与食物的消耗一样，却与呼吸空气不同，因为实现这种生理需求需要生物个体进行有意识的行为才能发生。

很多时候，睡眠的行为是受到遗传和个体内在驱动的（例如，选择睡眠的时间不同，入睡的姿势和时间长短不同等等），因此睡眠行为的实际发生情况在个体间存在着很大差异。但无论是遗传因素还是个体内在驱动力，都与群体和社会性有着紧密关联，因为睡眠是与社会性有着互相驱动的关系的：睡眠行为受环境的支配，也反过来影响着生物的社会行为。

5月26日，由Wen-Jie Biani及其团队共同发表与《Nature Neuroscience》上的“Adolescent sleep shapes social novelty preference in mice”，通过对青春期小鼠的睡眠进行扰乱，来研究睡眠损害与青春期小鼠在社会性中的表现差异。其研究结果对于人类的部分社交性障碍或精神类疾病或许有启示作用。

腹侧被盖区（VTA）是位于中脑底部中线附近的一组神经元，是中皮质边缘多巴胺系统和其他多巴胺通路的多巴胺能细胞体的起源。VTA 在许多过程中发挥着重要作用，包括社会性认知，和一些精神疾病，并且与大脑对药物和自然奖赏机制的通路密切相关。对于社会性动物来说，社会互动也是一种奖励机制，所以VTA也在社会活动中起着高度参与和调控的作用。

研究员监测和记录了小鼠们在受到睡眠干扰后，进行社交活动时脑内VTA多巴胺能神经元的电活动反应，同时观察和记录它们的多巴胺释放水平。其中，中脑的腹侧被盖区（ventral tegmental area，VTA）的多巴胺能神经元变化，在此研究中被作为重要的神经学测量指标。

社交偏好和新社交偏好表现最多的时间窗口主要发生在小鼠的青春期（出生后第34-46天，P34–P46)。大脑中的神经回路和突触连接在此期间进行了巨大的重塑和细化，而这对成年后的大脑功能很重要，并且会持续受到社会经验或环境刺激的显著影响。因此研究员们认为，在青春期发育期内的睡眠情况在塑造这两种社会偏好方面发挥着作用。

研究员在小鼠青春期的早期阶段执行睡眠中断 (Sleep Disturbance, SD)，在P35– P42之间连续进行5天，每天 4 小时。睡眠中断（SD）的行为是通过一个程序化的设备实现的，该设备以随机的间隔时间（每 0.2 - 0.8 分钟）自动生成随机数量的推动（2 - 8）给到小鼠所在的腔室底部，以保持动物清醒（如图1）。同时，脑电图 (EEG) 和肌电图 (EMG) 记录验证了在该情形下，小鼠已经失去了非快速眼动 (NREM) 和快速眼动 (REM) 睡眠。这种操作不会永久性的改变小鼠的睡眠结构，因为在最后一天睡眠中断后的24 小时，小鼠的睡眠模式已经恢复到了正常水平。

图1. 在出生后第 35 天 (P35) 小鼠青春期时，进行睡眠扰乱，并通过光纤记录技术，和多巴胺荧光探针对大脑神经学变化进行监测和记录。并在出生后第56天（P56），实验员将测试小鼠置于具有三个腔室的装置中，让被测试小鼠进行 10 分钟的试验，以自由探索三个腔室，并与一个腔室的网杯中从未见过的同种（陌生鼠S1）和一个空的网杯（Empty，E），作为新社交对象。以及熟悉S1小鼠后，引进另一位新的小鼠S2，以对比其对熟悉的社交对象和新的社交对象的不同反应。

实验结果显示，对照组（正常睡眠的）小鼠最初遇见陌生同伴的时候，无论是VTA的神经元响应，还是多巴胺释放水平，都有着非常大的反应；随着熟悉程度增加，神经反应逐渐降低；而出现新的社交活动——新的陌生小鼠时，又会出现大幅反应。

但在青少年期缺乏良好睡眠的小鼠中，这种神经反应模式消失了，无论VTA神经元还是多巴胺释放程度，都不再对新的陌生小鼠产生响应。不仅如此，这些小鼠的大脑中，从VTA到多巴胺释放的投射被异常加强了，揭示青少年期睡眠干扰有可能影响了发育过程中多巴胺能神经元的布线和精确化过程，导致其成年后的多巴胺系统无法对新出现的社会性刺激做出及时有效的响应。

睡眠障碍经常发生在自闭症等神经发育障碍中，但睡眠在发育中的作用在很大程度上未被探索，发育性睡眠缺陷与成年期行为后果之间的因果关系仍然难以捉摸。

这项研究表明，在小鼠青春期的睡眠中断 (SD) 会导致社会新奇偏好的长期损害，但成年期的睡眠中断（SD）却没有造成这一后果。此外，青少年SD会改变腹侧被盖区 (VTA) 中多巴胺能神经元的激活和释放模式，并改变其响应社会新奇事物的反应。这种发育性睡眠功能是由青春期平衡的VTA活动介导的，所以在青春期改善睡眠或纠正 VTA 活动可改善成年后的社交缺陷。总之，该研究的结果确定了睡眠和多巴胺能活动在社交互动行为发展中的关键作用。

睡眠占据了我们生命时间的三分之一，但它的功能仍有很多值得探索。很多患有神经发育障碍（如自闭症谱系障碍 (ASD) 和精神分裂症）的年轻患者都存在睡眠问题，包括入睡延迟、睡眠持续时间缩短和睡眠碎片化，并且这些疾病的共同症状都与社交互动缺陷有关。

然而，睡眠中断和社会缺陷之间的复杂关系以及潜在的机制仍需进一步探索，因为这对于进一步了解病因和开发潜在的治疗手段很重要。在这里使用的三室社交互动测试，让我们了解到青春期是睡眠塑造社会新奇偏好的关键时期，此研究的结果证明了青少年睡眠在社会新奇偏好的形成和社会行为的发展塑造中的关键作用。

Reference: 

Bian, WJ., Brewer, C.L., Kauer, J.A. et al. Adolescent sleep shapes social novelty preference in mice. Nat Neurosci (2022). https://doi.org/10.1038/s41593-022-01076-8

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