新冠感染者的呼吸道症状已经为人们所熟知，发热、流涕等成为重要的监测症状。然而许多研究表明，新冠病毒会影响人体的多个组织和器官，并且会产生许多后遗症，例如嗅觉失灵、疲劳、呼吸困难、认知能力下降、甚至是抑郁症。感染新冠所导致的长期新冠症状比之前认为的要更广泛，甚至对于非住院的新冠感染者，在确诊后十几周仍然存在62种症状与新冠感染显著相关。

以前的研究通常基于自我报告的症状，或是缺乏对照组，因此难以推断报告的症状是由于SARS-CoV-2感染，还是由于先前存在的合并症，还是由于与疫情相关的社会影响。许多先前的研究是在住院队列中进行的，非住院SARS-CoV-2感染者潜在症状的人口水平数据很稀少。所以需要利用常规可用的医疗保健数据及密切匹配的对照人群进行大规模研究，来阐明哪些症状与COVID-19的长期影响独立相关。

今年7月25日，英国伯明翰大学的研究人员在Nature Medicine上发表了题为：Symptoms and risk factors for long COVID in non-hospitalized adults的研究论文。这项回顾性匹配队列研究基于英国的一个数据库Clinical Practice Research Datalink Aurum，调查了486,149名已确诊感染SARS-CoV-2的成年人和1,944,580名没有感染SARS-CoV-2的成年人，发现共有62种症状与SARS-CoV-2感染显著相关。

风险较大的症状包括脱发（3.99倍）、打喷嚏（2.77倍）、射精困难（2.63倍）、性欲减退（2.36倍）、休息时气短（2.20倍）、疲劳（1.92倍）、胸膜炎性胸痛（1.86倍）。在感染SARS-CoV-2的患者队列中，长期COVID的危险因素包括女性、少数族裔、社会经济剥夺、吸烟、肥胖和各种合并症。在感染新冠者中，女性出现长期新冠症状比男性高出52%。研究人员还发现，随着年龄的下降，患长期COVID的风险也会增加。SARS-CoV-2感染与许多一系列的社会人口和临床风险因素症状有关。

图注：非住院的新冠感染者确诊后12周，仍观察到几十种与新冠感染显著相关的“长期新冠”症状。

导致长期新冠的风险因素是最近更新的NICE（Health and Care Excellence）指南的研究重点。本研究对于了解长期新冠症状的广度有特别的意义，它可以为临床管理提供信息，并帮助医疗保健提供者识别和报告持续症状风险较高的人群。

由于长期新冠以及不断增加的感染人数，对于有效的治疗药物或疗法产生了巨大需求。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准了多个新冠病毒药物，但在为患者提供长期生存益处、对抗病毒突变、新冠预防等方面的功效仍然有所欠缺。因此，制定控制新冠感染的新策略仍然是当务之急。

也是在今年7月25日，杜克大学王前奔教授团队、俄亥俄州立大学刘善虑教授团队、董一洲教授团队合作，在Nature Chemical Biology期刊发表了题为Cas13d knockdown of lung protease Ctsl prevents and treats SARS-CoV-2 infection的研究论文。该研究首次证实CRISPR-Cas13d（CasRx）可用于预防和治疗新冠病毒感染。具体来说，该研究使用改进的肺靶向性脂质纳米颗粒递送CRISPR-Cas13d mRNA，特异性敲低肺部Cstl基因的mRNA，从而阻断并治疗新冠病毒的感染。

研究人员证实，这种纳米递送系统可以有效、特异性且安全地降低正常小鼠的肺Ctsl表达。而且进一步的研究表明，这种疗法可以延长感染致命SARS-CoV-2的小鼠的存活率，这与减少肺病毒负荷、减少促炎细胞因子/趋化因子的表达和降低肺间质炎症的严重程度有关。

图注：CasRx介导的CTSL敲低可抑制细胞中的假型冠状病毒和真正的SARS-CoV-2 Delta变体(B.1.617.2)感染。

组织蛋白酶在许多细胞过程中发挥重要的生理作用，例如免疫反应、自噬和发育。本研究中开发的CRISPR–Cas13d RNA靶向系统瞬时敲低Ctsl mRNA而非永久删除Ctsl基因。而且为了特异性靶向肺部（SARS-CoV-2感染的主要器官）中的Ctsl mRNA，研究者用选择性脂质纳米颗粒（LNP）作为Cas13d RNA靶向系统的递送载体。

这种纳米系统的感染后治疗显著降低了肺病毒负担并减轻了病毒引起的病理变化。通过Cas13d纳米系统靶向肺蛋白酶mRNA是一种控制SARS-CoV-2感染的独特策略，因为该方法不依赖于对特定病毒结构的识别，因此无论病毒如何变异，该方法都是有效的。研究人员们证明CRISPR可以作为SARS-CoV-2感染的潜在治疗方法。

除了受累显著的呼吸系统，新冠感染还会给患者带来神经系统、生殖系统等的诸多长期症状。从生理症状到心理健康，我们仍需要更多的预防和治疗策略来应对新冠后综合征。

参考来源：

1.Subramanian, Anuradhaa, et al. "Symptoms and risk factors for long COVID in non-hospitalised adults." Nature Medicine (2022).

2.Cui, Z., Zeng, C., Huang, F. et al. Cas13d knockdown of lung protease Ctsl prevents and treats SARS-CoV-2 infection. Nat Chem Biol (2022).

撰文 | 拉缇莎

编辑｜小耳朵

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