大脑：“我想减肥”，肠道：“不，你不想”！Nature揭示脂肪上瘾的秘密

2022-09-15 12:09

在生活节奏迅速加快的时代，高糖与高脂肪的食物往往成为人们的心头好，即使在减肥的朋友，多半依然控制不住对热量的渴望。研究发现，在多个国家，高糖和高脂肪加工食品的消费都出现了灾难性的增长，这些饮食摄入的变化与营养不良的增加有关，包括代谢紊乱与营养过剩。

2022年9月7日哥伦比亚大学的Charles S. Zuker教授团队在Nature发表一篇研究性文章，揭示了对高脂食物的偏好是因为肠道-大脑轴的存在，通过了解这种生物机制，干扰肠道到大脑的通路，将使人为干预暴饮暴食以及对抗肥胖、糖尿病和心血管疾病等成为可能。

糖和脂肪是必不可少的营养物质，动物进化出了38种味觉信号通路以检测和反应甜味和脂肪的刺激。最近已经证实，对糖的偏好是由肠脑轴介导的，与味觉系统无关。那么，对脂肪的偏好是否也是同样呢？

对脂肪的直接吸引依赖于味觉受体细胞中表达的TRPM5通道，但是如果脂肪偏好的发展不是味觉诱发的，而是通过摄入后介导的，那就应该独立于TRPM5功能。正如预测的那样，TRPM5敲除的动物仍然能够发展出对脂肪的行为偏好。通过行为监测发现，随着时间的推移，小鼠的饮食偏好从人工甜味剂逐渐转变为脂肪，对脂肪的感知会引起强烈的食欲和感到满足的反应。

那么，脂肪是如何激活大脑回路的呢？首先，研究人员利用单细胞数据和动物实验，确定了脂肪激活迷走神经神经元，将脂肪信号从肠道传递给脑干中孤束尾核（cNST）的神经元。将Fos作为神经活动的信号，脂肪诱发了cNST的强烈双侧激活，cNST作为一个内感受信号的连接点，将肠脑轴的信息传递到大脑，并且实验证实当这种肠道到大脑通路的基因沉默时消除了脂肪偏好的发展。

图1：脂肪偏好的发展。a）描绘了小鼠的行为领域；b）对脂肪和甜味的偏好图；c）脂肪刺激Fos诱导示意图；d）fos阳性神经元的定量。

另外，通过比较驱动肠道与大脑之间对脂肪和糖偏好的通路，研究人员发现了两个平行的系统，一个是基本营养素的通用传感器，它对糖、脂肪和氨基酸的肠道刺激产生反应，而另一个仅由脂肪刺激激活。

那么肠道要怎么把这些营养信号传递给迷走神经呢？实验数据表明，阻断CCK（缩胆囊素）信号可以消除迷走神经糖/脂肪神经元的所有反应，也就是说，CCK是介导肠脑轴营养传感的递质。此外，通过使用单细胞RNA-seq图谱和CRISPR/Cas9系统研究发现，表达Trpa1（瞬时受体电位定位蛋白1）的迷走神经簇对脂肪的肠道传递有选择性的反应。

饮食中的脂肪，一旦摄入和消化，就被认为被许多假定的肠道受体所感知，包括脂肪酸转位酶CD36和G蛋白偶联受体GPR40和GPR120，这些受体中的一个或多个可能被用于通过肠道-大脑轴传递脂肪偏好。使用CRISPR-Cas9进行所有可能的组合的敲除，发现GPR40和GPR120是肠道脂肪信号传递给迷走神经的必要介质。而在GPR40/GPR120 突变体中，对脂肪刺激的先天反应不受影响，说明了味觉和肠道-大脑通路之间的根本差异。

图2：GPR40/GPR120双敲除和CD36/GPR40/GPR120三敲除中脂肪反应的选择性损失。

基于以上研究，研究人员表明在摄入后的四个阶段中的任一阶段，对糖和脂肪到大脑信号进行遗传或药理封锁，可以抑制营养偏好的发展，有助于解决人类的健康危机，具体如下：

(1)通过阻止糖或脂肪与相应的肠道受体结合；

(2)通过阻止激活的肠道细胞向迷走神经细胞发送信号；

(3)通过沉默糖或脂肪激活的迷走神经元，并阻止它们的信号传递到大脑；

(4)通过阻止接收肠道-大脑信号的cNST神经元向大脑其他部分传播肠道糖或脂肪的存在。

简而言之，这篇文章阐明了“喜欢”和“想要”之间的根本区别，并提出改变大脑对营养偏好的新策略。喜欢甜食和脂肪是食欲刺激的天生吸引力，是味觉系统激活的结果。另一方面，偏好糖和脂肪，是肠道-大脑轴调节的结果。

参考文献：

Li, M., Tan, HE., Lu, Z. et al. Gut-Brain Circuits for Fat Preference. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05266-z

撰稿｜白露

编辑｜小耳朵