随着生活质量的不断提高，人们对于饮食的要求也在逐渐提高，各种令人走不动路的美食充斥了我们生活。然而，饱腹之后迎来的却是肥胖率的无情增加。现如今，减肥成了一个社会性问题，也成为当代医学研究的重点问题。在社会上广为流传的减肥方法中，“节食减肥” 以其省钱省事还能减肥的特点受到了许多人的追捧。但是也有反对声音称不吃饭这种减肥方法不够科学健康？10月20日，国际顶级期刊Science在线发表了题为《Time-restricted feeding mitigates obesity through adipocyte thermogenesis》的研究性论文。在这项研究中，研究人员对于限制饮食降低小鼠肥胖背后的生物学机制进行了阐述。肥胖发生的生物学基础是在营养过剩的情况下能量摄入和消耗之间的不平衡。自从2017年昼夜节律获得诺贝尔奖以来，关于昼夜节律与肥胖的研究便受到越来越多研究人员的关注。已有研究表明新陈代谢的昼夜节律紊乱和不合适的用餐时间选择是导致肥胖发生的一大原因。此外，先前的研究表明，在小鼠和人类的昼夜节律不活跃阶段进食会导致更严重的肥胖。而坚持限制饮食 (TRF) 可以减少体重增加。但这些现象背后的原因仍然未知。Fig.1 Circadian mistiming of feeding promotes obesity through reducing energy expenditure.有研究发现在饲喂高脂饮食一周后，相比于活跃期（晚上），在不活跃阶段（白天）饲喂的小鼠体重显著增加。为了探究这现象的发生是否与能量消耗有关，研究人员在30℃环境中重复了上述实验。结果表明，尽管两组小鼠保持了相似的食物摄入量和消化效率，但是不活跃阶段的饮食改变了小鼠呼吸气体交换率（（RER），增加了小鼠体重。此外，在不活跃阶段饲喂的小鼠在活跃期拥有更低的耗氧量。结合统计学工具进行分析，研究人员证明了不活跃阶段进食引起的体重增加可能是因为能量消耗的减少。Fig.2 Genetic disinhibition of adipocyte thermogenesis improves metabolic health during mistimed feeding through enhancing glycolytic flux and creatine metabolism.进一步地，研究人员探究了活跃期间进食导致的小鼠能量消耗增加是否是因为脂肪组织在不同时间点的代谢不同所导致的。通过使用葡萄糖体内同位素失踪法，研究人员对脂肪组织中的糖酵解和三羧酸循环进行了分析。结果表明，在活跃期间进食加强了葡萄糖在脂肪组织中的糖酵解和三羧酸循环的结合能力。通俗来说，就是这种饮食方法能够增强能量消耗，降低肥胖。Fig.3 Genetic depletion of adipocyte creatine levels impairs metabolic benefits driven by TRF.大量研究发现，饲喂高脂饮食的小鼠存在明显的昼夜节律异常。为了评估限制饮食是否影响脂肪组织的昼夜节律变化，研究人员对白色脂肪组织和棕色脂肪组织中不同时间点时钟基因BMAL1的表达情况进行了分析，结果发现活跃期饲喂高脂饮食时的BMAL1基因表达量最高，而另外一组则最低。此外，脂肪组织中的解偶联蛋白1（UCP1，起产热作用）也呈现相同的变化规律。这些结果表明在不活跃期进食破坏了小鼠脂肪组织的昼夜节律和产热节律。也就是说，我们在该休息的时候吃饭，会打乱我们体内的脂肪消耗进程，增加肥胖的发生。Fig.4 Rhythmic chromatin profiling in adipocytes reveals distinct phases of accessibility in BAT and iWAT.脂肪组织的昼夜节律是维持体温中产热节律所必需的。为了确定前述实验中的脂肪组织产热增加是否可以防止肥胖并改善健康，研究人员使用脂肪组织产热增强的转基因小鼠对一些关键基因如EBF2、PRDM16以及ZFP423进行了分析。结果发现ZFP423的缺失增强了产热刺激和ZFP516蛋白表达。进一步使用ZFP423基因敲除鼠进行饲喂实验表明增强脂肪细胞产热可以减少在非活跃期间期间的体重增加。Fig.5 Ribosomal RNA profiling reveals diurnal control of adipocyte metabolism.最后，研究人员又使用代谢组学，染色质可及性测序（ATAC-seq）、转录组测序等方法对脂肪组织昼夜节律中的关键基因变化进行了分析。结果不仅表明ZFP423的缺失可以通过增加非耦合呼吸、增强 NE 刺激的呼吸、增加进入糖酵解的葡萄糖通量和增加肌酸循环来促进脂肪细胞产热，进而有利于限制性进食改善机体代谢和健康。并且，脂肪组织的昼夜节律和代谢途径节律在一天中都受到基因和转录水平的调节。而利用这一点，我们可以在恰当的时间点进行限制性进食从而加大脂肪组织产热，减少体重增加。综上所述，这项研究告诉我们的是：只有跟我们的脂肪组织工作时间保持一致性的吃饭才能“成功减肥”，而如果两者不一致，就会造成营养过剩，从而导致肥胖的发生！而如何保证两者一致呢，简单来说，就是跟你的生物钟保持一致，当白天你的生物钟活跃时可以正常饮食，而晚上生物钟不活跃时，减少饮食，限制吃饭！这项研究再次证明：自律的人生才能够真正的“一瘦千里”！！！参考文献：
[1] Hepler, Chelsea, et al. "Time-restricted feeding mitigates obesity through adipocyte thermogenesis." Science 378.6617 (2022): 276-284.
撰文|安小猪
编辑|小耳朵
