Science：肝脏转录因子BCL6提高雄性在感染后的生存能力，但也让它们更容易患上脂肪肝

在一项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校和布法罗大学的研究人员开发出一种基于进化生物学的新方法来探究在不同性别之间存在差异的疾病。他们推断，在肝脏的免疫力和代谢之间的权衡中，雄性和雌性采取了相反的路径。这有助于雄性抵抗在统治权争斗中它们的伤口遭受的细菌感染，同时帮助雌性储存皮下脂肪，以便在食物短缺时生存。

相关研究结果发表在2022年10月21日的Science期刊上，论文标题为“An evolutionary trade-off between host immunity and metabolism drives fatty liver in male mice”。

这些作者通过研究小鼠，确定了一个调节脂质的信号传导通路的活性：这种信号通路在雄性小鼠中将脂肪储存在它们的肝脏中，而在雌性小鼠中，将脂肪释放到它们的血液中。这种信号通路也对生长激素做出反应。

这种现象可能塑造了男性的生理机能，使得他们在今天的高热量环境中面临风险。这些发现对脂肪肝有特别的意义。脂肪肝影响着四分之一的美国人口。它主要见于男性，进入绝经期的女性也会受到影响。

论文共同通讯作者、加州大学旧金山分校分子生理学教授Holly Ingraham博士说：“科学家们最近才开始了解到不同性别之间存在这些深刻的差异。了解这些差异将是开发针对性别差异性疾病的治疗方法的关键。脂肪肝就是一个例子。”

他们的实验发现，雄性小鼠在感染大肠杆菌后存活的可能性比雌性小鼠高三倍。雌性小鼠在这种感染后出现了高脂血症，这种疾病也见于患有严重败血症的人类。降低它们的脂质水平有助于它们生存。

他们随后通过给小鼠喂食高脂肪饲料，研究了雄性和雌性小鼠如何应对当代环境挑战的暴饮暴食。雄性小鼠出现了脂肪肝和葡萄糖不耐受，这可能导致2型糖尿病，但是雌性小鼠没有出现。即使雄性和雌性增小鼠加了类似的体重，情况也是如此。

BCL6的丢失降低了肝脏中的甘油三酯，改善了对热中性标准饮食的葡萄糖耐量。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abn9886。

这些作者在寻找可以解释这一现象的文献中，发现了肝脏中存在的一种名为BCL6的转录因子可以防止肝脏中的脂肪分解，并且在雄性小鼠中更多地存在。剔除编码这种蛋白的基因可以消除雄性小鼠肝脏中的脂肪，同时也消除了它们在感染后的生存能力。

论文第一作者、加州大学旧金山分校细胞分子药理学系博士后Joni Nikkanen说：“肝脏中的宿主防御程序是驱动雄性脂肪肝的易感因素。我们对这类防御程序的产生从进化角度提出了一个观点---因为它们保护雄性免受细菌的感染。但在另一种情况下，这些同样的防御程序不再有好处，会让雄性将产生更严重的脂肪肝。”

这些作者还研究了BCL6的存在如何影响肝脏中的基因表达。这一过程开始于青春期，这时男性会产生更多的睾丸激素，他们的脑垂体开始分泌生长激素，出现分泌的高峰和低谷。

这些间歇性的生长激素激增，可能是由睾丸激素调节的，是很重要的。当这些作者按照雌性小鼠分泌生长激素的方式连续给雄性小鼠输注时，BCL6从它们的肝脏中消失了，而且它们失去了抵抗大肠杆菌感染的能力。

这些结果表明，生长激素可以作为成年脂肪肝患者的潜在疗法，这一想法目前正在测试之中。在垂体不能产生足够的生长激素的儿童身上，它的效果已经得到证实。男性儿童尤其倾向于产生脂肪肝，但是当他们被给予生长激素来治疗他们的矮小身材时，脂肪肝就会消失。

这项新的研究还将关于身体如何对抗感染的科学观点应用到诸如肝脏之类的器官。

参考资料：

Joni Nikkanen et al. An evolutionary trade-off between host immunity and metabolism drives fatty liver in male mice. Science, 2022, doi:10.1126/science.abn9886.