衰老一定有害？Science：有些衰老细胞不仅无害，还有助于组织修复

衰老，似乎是每个人不可避免的“宿命”。随着时间的流逝，人体的器官会逐渐衰老，一些疾病也伴随着年龄的增长，尤其是年龄相关的慢性病，例如癌症、糖尿病、心血管疾病等。那么衰老的细胞就一定有害吗？

在一项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校的研究人员发现并不是所有的衰老细胞都是有害的。应该被消灭以防止年龄相关疾病的“僵尸细胞（zombie cell）”，而且其中的一些衰老细胞嵌入年轻、健康的组织中，并促进损伤的正常修复。相关研究结果发表在2022年10月14日的Science期刊上，论文标题为“Sentinel p16INK4a+ cells in the basement membrane form a reparative niche in the lung”。

这些作者如今观察到一部分衰老细胞在肺部组织以及其他作为身体屏障的器官（比如小肠、结肠和皮肤）中发挥作用。当他们使用称为senolytics（衰老细胞裂解药物）的药物来杀死这些细胞时，肺部组织的损伤愈合得更慢。

论文通讯作者、加州大学旧金山分校的Tien Peng博士说：“衰老细胞可以占据特殊位置，充当‘哨兵’监测组织损伤，并通过刺激附近的干细胞生长和启动修复。”

衰老细胞既能造成损伤又能治愈

Peng说，可以理解的是，科学家们起初认为衰老细胞是纯粹有害的。随着人们年龄的增长，衰老细胞不断积累，具有老旧细胞的特征，包括无法制造新细胞。它们并不像正常的老化细胞那样死亡，而是继续生存，释放一系列的炎症化合物，形成衰老相关分泌表型（senescence associated secretory phenotype, SASP）。这些因子与阿尔茨海默病、关节炎和其他年龄相关疾病（包括癌症）有关。“僵尸细胞”这个响亮的名字就是为它们创造的。

通过使用靶向和杀死“僵尸细胞”的senolytics，科学家们取得了令人兴奋的发现，即清除动物身上的衰老细胞可以阻止或减少年龄相关疾病，并延长它们的寿命。此后，研究实验室和制药公司集中精力发现和完善这些药物的更强有力的版本，从而掀起了一股热潮。

Peng说，但是杀死衰老细胞也有危险。首先，这项新的研究表明，衰老细胞也拥有通过激活干细胞修复促进正常愈合的能力。Peng说，“我们的研究表明，senolytics可能对正常修复产生不利影响，但它们也有潜力治疗衰老细胞驱动病理性干细胞行为的疾病。”

照亮衰老细胞

研究衰老细胞的一个主要挑战是，衰老的生物标志物（如基因p16）往往相当稀少，使得人们很难检测到它们。在早期的实验中，科学家们将称为成纤维细胞的细胞提取到培养皿中，让它们生长并产生足够的细胞来进行实验，然后用化学物质对这些细胞施加压力，诱导它们衰老。但是在有机体内，细胞与它们周围的组织相互作用，强烈影响着细胞中的基因活性。这意味着在玻璃培养皿中独立生长的细胞的特性可能与自然环境中的细胞有很大的不同。

为了给他们的研究构建一种更强大的工具，论文第一作者、加州大学旧金山分校博士后学者Nabora Reyes de Barboza博士及其同事们改进了一种常见的技术，将一个相关的基因--在这项新的研究中是在衰老细胞中过度活跃的p16基因--与作为一种标记物在紫外光照射下显示细胞位置的绿色荧光蛋白（GFP）融合在一起。通过增加这些衰老细胞中GFP的数量和稳定性，Reyes极大地放大了它产生的荧光信号，最终使得他们能够在活体组织的天然环境中观察到衰老细胞。

“僵尸细胞”在出生后不久就刺激了干细胞

利用这种高度敏感的工具，这些作者发现，衰老细胞存在于年轻和健康的组织中，其程度比以前想象的要大，而且实际上在出生后不久就开始出现了。他们还确定了衰老细胞分泌的用来刺激干细胞生长和修复组织的特定生长因子。与衰老和组织损伤相关的是发现免疫系统中的细胞，比如巨噬细胞和单核细胞，可以激活衰老细胞，这表明在衰老或受损组织中看到的炎症是衰老细胞活动和再生的一个重要调节因素。

在对肺部组织的研究中，Peng及其团队观察到发出绿色荧光的衰老细胞位于基底膜上的干细胞旁边，基底膜是防止外来细胞和有害化学物进入身体的屏障，也允许氧气从肺部空气中扩散到下面的组织。损伤可能发生在这个动态界面。该团队在小肠、结肠和皮肤等其他屏障器官的类似位置中观察到了衰老细胞，而且他们的实验证实，如果用senolytics杀死衰老细胞，肺干细胞就无法正常修复屏障表面。加州大学旧金山分校巴卡老龄化研究所主任、实验病理学教授Leanne Jones博士说，Peng的研究对老龄化研究领域确实意义重大，该领域的目标是帮助人们活得更长久、更健康。

她说，“这项新的研究表明，senolytics研究应该集中于识别和精确靶向有害的衰老细胞，也许在疾病的最早迹象时，同时保留有用的衰老细胞。这些发现强调了开发更好的药物和小分子的必要性，这些药物和小分子将靶向与疾病有关而不是与再生有关的特定衰老细胞亚群。” 

参考资料：

Nabora Reyes de Mochel et al. Sentinel p16INK4a+ cells in the basement membrane form a reparative niche in the lung. Science, 2022, doi:10.1126/science.abf3326.