如今，不论是糖尿病还是心血管病，这些与肥胖息息相关的疾病已经成为国人健康的重大威胁。由俭入奢易，由奢入俭难，除了加强健康饮食观念的教育之外，对已罹患肥胖症的人群，药物治疗是急需的手段。但市面上的“减肥药”充斥着各种智商税，真正有效的减肥药物研发进展十分缓慢。但好在，并不是完全没有突破，随着GLP-1受体激动剂研究的深入，减肥药物的研发已经取得了可喜的成果。“减肥神药”不可滥用
近日，辉瑞在EASD会议上宣布其在研产品Danuglipron(PF-06882961)与PF-07081532最新临床试验结果积极：与安慰剂相比，两款产品均有显著的降糖减肥效果。之所以受关注，主要有两个焦点：一是这两款产品均为口服小分子GLP-1受体激动剂，且为全球范围内临床试验进展最快的在研项目；二是适应症中，除了可以治疗2型糖尿病之外，还有肥胖症一项，也就是“减肥药”。事实上，最近GLP-1类药物被当做“减肥药”正在瘦身爱美人士圈中热炒，“一针就不饿了，满满的饱腹感”、“用完一支，掉了5斤”等营销词频现社交平台。在营销炒作和旺盛的需求刺激下，该类产品价格节节攀升，部分地区医院、药房甚至出现断货现象。答案是肯定的，但需要注意的是，在我国所有的GLP-1类药物只获批作为治疗2型糖尿病使用，并不推荐非糖尿病人用来减肥。一款降糖药竟能减肥，这是什么原理？1985年，科学家从肠黏膜中被分离提取出第二种肠促胰岛素，胰高血糖素样肽-1(GLP-1)，GLP-1依赖于胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)发挥作用。GLP-1会促进胰岛素的分泌，抑制胰高血糖素分泌，刺激胰岛β细胞释放更多胰岛素，产生降低血糖的作用。同时延缓胃排空的速度，使人不会感觉到饥饿，因此食欲就会下降，有利于控制体重。早在2014年和2015年，诺和诺德的利拉鲁肽就被美国FDA、欧洲EMA批准了肥胖或超重适应证；2021年6月，司美格鲁肽也被美国FDA批准用于减重。在利拉鲁肽的Ⅲ期临床试验中，使用利拉鲁肽56周之后，约有62%的肥胖患者体重下降5%，34%的患者体重下降幅度达到10%；而另一项以328人为案例的真实世界研究则显示，经过6个月利拉鲁肽的治疗，使用者体重降幅达8.47%，77.73%的患者体重下降≥5%，34.06%患者体重下降>10%，减肥效果立竿见影。但是，减肥不能只看有效的一面，却选择性地无视有害的另一面，将GLP-1类药物炒作成减肥药应该引起警惕，因为在这一过程中，处方药存在被滥用的风险，一些人或因为减肥而因小失大，而那些真正需要使用此类药物的患者也可能会面临缺药的窘境。随着生活质量的提高，肥胖症的患病人数越来越多，正在成为人类健康的重大威胁。到了需要干预的时候
肥胖症被世卫组织划定为十大慢性病之一，甚至可能发展成为21世纪的头号杀手。自1975年以来，全球肥胖流行率增长了约3倍，肥胖人数仍然在持续增长。根据《2020世界卫生统计报告》，到2030年，全球将有超过10亿人患有肥胖症。肥胖症可能会引发心脑血管疾病、糖尿病、脂肪肝和血脂异常等并发症，甚至会提高癌症的发病率、缩短预期寿命。全球每年至少280万死于肥胖或者相关并发症。不过对于肥胖症的治疗，目前大多停留在运动+饮食的辅助干预，药物治疗作为一种辅助疗法因研发面临着极大挑战所以进展并不大，一些有前景的药物往往因安全问题而被撤回。在上个世纪，抗肥胖药物主要包括苯丙胺、甲状腺激素、二硝基苯酚和各种药物组合（彩虹丸），这些药物在监管部门批准后不久由于严重的不良反应而被撤回。作用于中枢的拟交感神经药物如芬特明、凯欣和二乙基丙酸仅可短期使用。此外，线粒体解偶联剂、拟交感神经药物、5-羟色胺能激动剂、脂肪酶抑制剂、大麻素受体拮抗剂以及胃肠衍生肽家族药物当以可耐受的剂量长期给药时，通常无法实现体重减轻超过初始体重的10%。并且随着体重减轻的幅度增大，通常会伴随着各种严重的急性或慢性不良反应。直到2014年利拉鲁肽治疗肥胖适应证的获批，减肥药才进入了新一轮研发潮，GLP-1受体靶点也因此正在成为减肥药研发的主流方向。但是目前，全球范围内已经获批的GLP-1类减肥药，只有诺和诺德的利拉鲁肽和司美格鲁肽。诺和诺德也因为利拉鲁肽和司美格鲁肽肥胖适应症的加持，获得了额外不菲的收入。根据2021年财报显示，诺和诺德的利拉鲁肽和司美格鲁肽在减肥适应症上的营收是12.86亿美元，虽然还无法与58亿美元糖尿病适应症收入相比，但增速达到50%，市场表现强劲。司美格鲁肽相较于利拉鲁肽，不仅给药频次拉长至一周一次，减肥效果也优于利拉鲁肽。根据亚洲、欧洲、北美洲和南美洲16个国家的129个研究中心，纳入1961名患者进临床试验结果表明，每周注射1次2.4 mg高剂量司美格鲁肽的试验对象，1年后体重平均下降14.9%；86%的人至少减轻了5%的体重；近70%的人体重减轻了10%或更多；超过一半的人能够减轻其体重的15%。2013年美国医学协会和欧盟委员会将肥胖归类为慢性病，该领域现在“正处于进入主流初级保健管理的风口浪尖”，目前保健的重点正在转向上游原因，而不是糖尿病和心血管疾病等下游后果，因此，预计减重和减脂将成为肥胖症的治疗目标，并且治疗指南将肥胖症作为优先于其他相关疾病的主要目标。而在中国，根据最新数据显示，2020年我国肥胖症患病人数达2.2亿人，较2019年增加了0.1亿人，同比增长4.77%，占全国人口总数的15.56%。据预测，到2030年，全球肥胖症销售额可能达到540亿美元。面对这巨大的市场，国内外药企在研发GLP-1药物时，纷纷开启肥胖适应症的临床研究。减重药研发仍任重道远
据不完全统计，全球共有超过35款用于治疗肥胖症的在研管线，其中大多数处于临床I和临床II期。这其中，礼来的替尔泊肽注射液(Tirzepatide)已被证明减重效果要优于司美格鲁肽。替尔泊肽是礼来研发的GLP-1R/GIPR双靶点激动剂，于2022年5月获美国FDA批准2型糖尿病适应症。肥胖适应症上，替尔泊肽也显示出了极大的野心。在今年4月礼来公布的替尔泊肽治疗不伴有糖尿病的肥胖患者的III期SURMOUNT-1试验的研究结果中显示：与安慰剂相比，替尔泊肽(5 mg,10 mg,15 mg)治疗组患者第72周时的体重减轻的效果均明显强于安慰剂组，平均减重最高达到了22.5%（24kg），而且15mg高剂量组有63%的患者减重达到20%以上，这是在III期临床试验中首个将体重平均降低超过20%的在研药物。更早之前的一项对比研究中，替尔泊肽最高剂量15mg可显著降低体重平均达到22.5%击败了司美格鲁肽的15.8%。GLP-1类药物肥胖症研发战役中，“长效+口服”产品才是战略至高点。此前获批上市的GLP-1类药物均为注射剂，与注射用相比，口服药物有着天然的优势，给药方式更便捷，患者依从性也更高，因此成为药企追寻的目标，此前口服司美格鲁肽已于2019年获批上市。但是口服司美格鲁肽属于多肽物质，对服药时间、饮食有诸多限制。为了提高生物利用度，小分子GLP-1受体激动剂成为各大药企研发对象。正因如此，上文提到的辉瑞两款在研产品才受到如此多的关注。国内市场上，仁会生物、华东医药、万邦生化、诺和诺德、礼来的产品申报减肥适应症都已在临床Ⅲ期或报产阶段；仁会生物的贝那鲁肽于今年3月份申报上市，有望成为首个国产减重创新药。结语
遗传因素、环境因素和个体差异等，共同构成了导致肥胖的“网络”，而单一疗法容易忽视饮食、运动、心理状态对肥胖的影响，难以达到理想治疗效果。另外，肥胖治疗需要长期维持且可能伴随着反弹，预期和治疗效果的落差可能导致患者过早放弃。从目前的研发现状看，GLP-1类药物治疗肥胖症前景非常可期，未来如果小分子口服药能够成功，整个肥胖症治疗市场或许将出现飞跃。后续发展如何，美柏医健还将持续关注。【参考资料】
1、《最高减重24公斤，礼来新药tirzepatide三期临床完美结束，将大大造福肥胖症患者》，伊顿健康资讯，2022-4-302、《全球最快！辉瑞两款口服小分子GLP-1受体激动剂获积极结果》，Insight数据库，2022-09-223、《名家说“肽”|GLP-1体重影响机制一探究竟！》，idiabetes，2021-10-254、《肥胖症赛道解析：仅10款上市药，GLP-1持续火热，创新疗法不断涌现》，生辉，2021-7-65、《“打一针就瘦”，GLP-1减肥药大战开打》，健识局，2022-06-25本文观点仅代表作者本人，不代表美柏医健立场，欢迎交流补充
