2021年10月4日，奥地利科学院分子医学CeMM研究中心的Andreas Bergthaler教授在国际著名期刊、影响因子高达53.106分的Nature Reviews Immunology杂志上发表题为《The interplay of immunology and cachexia in infection and cancer》的综述文章。此文章全面概括了在恶性和传染性疾病的背景下，免疫系统与恶病质的复杂关系。

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各种炎症性疾病、感染和恶性肿瘤都与消瘦综合征有关。在许多这些情况下，由于我们对致病分子机制的了解有限，所以缺乏诊断和治疗的标准。在这里，作者讨论了恶病质的复杂免疫学背景，这是一种全身分解代谢综合征，它消耗脂肪和肌肉，对患者的预后有深远的影响。作者强调了主要的细胞因子和免疫细胞驱动的途径，这些途径与癌症相关和感染相关的恶病质中的体重下降和组织消耗有关。此外，作者根据新发现的途径讨论了恶病质的潜在免疫代谢后果，并探讨了组织分解的上下游的免疫代谢串联的多层次领域。总之，在本综述中，作者强调了在恶性和传染性疾病的背景下，免疫系统与恶病质的复杂关系。

在整个医学史上，无意的过度减肥与慢性疾病有关。追溯到古希腊（公元前460-377年），希波克拉底写道："肉体被消耗，变成水......腹部充满水；脚和腿膨胀，肩膀、锁骨、胸部和大腿融化"。这段描述包含了早期医疗记录中定义恶病质的大部分主要内容。恶病质通常伴随着慢性炎症疾病、各种侵袭性癌症(如胃肠道和肺癌)和慢性感染，包括艾滋病毒感染和结核分枝杆菌感染。恶病质导致的严重消瘦不仅对精神健康有重大影响，而且最终会达到衰弱状态，使病人无法满足基本的日常需求。肌肉质量和力量的消耗可能导致心律失常、呼吸衰弱和其他导致过早死亡的并发症。

最新的国际共识将癌症相关恶病质（CAC）定义为 "一种多因素综合征，其特征是骨骼肌团块的持续丢失(包括或不伴有脂肪块的减少)，这种症状不能被常规营养支持完全逆转，其驱动因素是食物摄入量的减少和代谢异常的变化”。这一定义与CAC和感染相关恶病质(IAC)相关，并从临床和代谢角度提供了一个清晰的框架，代表恶病质最一致的特征。值得注意的是，这个定义没有涉及该综合征的免疫学方面，这可能是由于目前该领域的数据有限。

然而，尽管我们仍然不完全了解恶病质发生的原因，但很明显，恶病质的发生是由基础疾病引发的炎症程序所驱动的。在本综述中，作者将重点关注癌症和感染中恶病质的免疫学方面内容，以更好地理解恶病质方案所涉及的因素之间的共性和区别。此外，还将讨论恶病质的免疫代谢后果，强调免疫细胞的激活可以影响和和影响改变代谢环境的途径。

从恶病质患者获得的大部分免疫学数据来自于循环细胞因子和急性期蛋白的测量。肿瘤坏死因子（TNF）、IL-1β、IL-6和干扰素-γ（IFNγ）是恶病质中最常上调的细胞因子。这些细胞因子在模式识别受体下游的免疫和非免疫细胞类型中都有丰富的表达，这些细胞因子由病原体相关的分子模式或损伤相关的分子模式激活。这导致了JAK-STAT和NF-κB信号途径的激活和下游转录调节，从而在肌肉和脂肪组织中诱导各种分解代谢途径。需要更多的研究来阐明模式识别受体激活在恶病质诱发疾病中的确切作用；在下面的内容中，作者将讨论目前对癌症或感染相关恶病质的细胞因子的理解。

免疫学与恶病质之间的联系在TNF被分离后第一次成为人们关注的焦点，其在当时被称为 "恶病质"。1985年，Beutler等人的研究表明，肿瘤坏死因子(TNF)作用于脂肪细胞后，其脂蛋白脂酶(LPL)的表达受到抑制，从而降低了脂质摄取。这是在5年前Rouzer和Cerami的观察基础上进行的，观察结果表明，感染布鲁氏菌锥虫的家兔由于血液中甘油三酯清除率降低而表现出高甘油三酯血症。这种表型后来在小鼠模型中被证明是恶病质的一种表现。

随后在脂肪细胞培养物中的研究表明，TNF通过消耗ATGL抑制蛋白G0/G1转换蛋白2（G0S2）来促进脂肪甘油三酯脂酶（ATGL）介导的脂肪分解。在成肌细胞培养中，暴露于TNF、IL-1β、IL-6和IFN-γ可通过STAT 3介导的NF-κB激活抑制成肌细胞分化并诱导蛋白丢失。这些结果在小鼠模型中得到进一步验证，在此模型中，肿瘤细胞过度表达肿瘤坏死因子、白细胞介素1α、白细胞介素6或干扰素γ后，小鼠出现了严重的体重减轻、脂肪组织衰竭和肌肉萎缩（图1a）。

在小鼠体内注射过表达IL-6或IFNγ的肿瘤细胞系时，分别阻断IL-6或IFNγ可改善肿瘤细胞的恶变表型。值得注意的是，IL-1α和IL-6在这些模型中的过度表达也降低了整体生存率，并导致肿瘤的侵袭性进展。在另一种方法中，注射缺乏IL-6表达的胰腺癌细胞的小鼠表现出减少脂肪组织丢失和防止肌肉萎缩的迹象。通过对体内和体外脂肪组织和肌肉的进一步分析，发现肿瘤、脂肪组织和肌肉之间存在一个分解代谢的IL-6信号前馈环。

细胞因子除通过NF-κB激活促进分解代谢外，还可通过NF-κB非依赖性机制促进恶病质形成。例如，下丘脑中的IL-1β信号可以触发下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活，从而促进糖皮质激素的产生，从而对肌肉组织和脂肪组织产生分解作用（图1a）。

通过脑室内注射IL-1β足以引起肌肉萎缩。这与参与肌肉分解的因子的表达增加有关，如肌肉萎缩F-box蛋白（MAFBX；也称为FBXO32和atrogin 1）、MURF1（也称为E3泛素蛋白连接酶TRIM63）和FOXO1，肌肉重点下降和肌肉纤维横截面积减少（图2a）。

腹腔注射IL-1β并不诱发肌肉损失，表明IL-1β主要是通过直接刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴来发挥作用。值得注意的是，与配对喂养组的组织质量比较表明，IL-1β给药后的脂肪质量损失与食物摄入有关，而肌肉质量的损失则与食物摄入无关。

综上所述，这些数据表明，在CAC的实验模型中，促炎症细胞因子如TNF、IL-1、IL-6和IFNγ能够激活多个器官的不同代谢过程（图1，2）。

多年来，一些细胞因子抑制剂，主要是以肿瘤坏死因子为靶标的抑制剂，在癌症患者中进行了检测，这些患者正在经历恶病质。这些处理大多没有显着地增加体重、力量和存活率。在两项小型随机对照试验中，CAC患者因其广泛的免疫调节功能和抑制包括TNF在内的细胞因子的能力而接受沙利度胺治疗。在这些试验中，沙利度胺治疗导致体重和肌肉质量小幅增加，而手握力和生存率没有增加。这突出了细胞因子不足以诱发恶病质的可能性，但可能是导致恶病质的更复杂的协同免疫和代谢反应的因素。

研究细胞因子在IAC过程中的作用的机制数据很少，而且现有的实验模型也有其固有的限制。长期感染弓形虫（一种强制性的细胞内寄生虫）的小鼠会出现恶病质，表现为体重严重下降，脂肪和瘦肉的消耗。这种情况发生在感染的第一周，与血清中的细胞因子水平升高相一致，包括TNF、IL-1β、IL-6和IFNγ。在这种情况下，TNF和IL-1β支持IFNγ的产生，这对于控制弓形虫感染和限制寄生虫复制是必不可少的(图1b)。

值得注意的是，缺乏TNF或IFNγ的动物表现出加速死亡和寄生虫负担的增加。另一方面，通过基因干扰IL-1受体(IL-1R)途径抑制IL-1信号的研究报告了相互矛盾的结果。例如，一项研究表明，通过消除小鼠炎症小体的激活破坏IL-1信号（使用缺乏caspase 1和caspase 11、NLRP3、NLRP1或IL-1R的动物），导致寄生虫负担增加，生存率下降。通过废除小鼠炎症体激活来。同时，最近的一项研究发现，与野生型小鼠相比，IL-1R缺陷的小鼠在弓形虫感染后显示出生存率增加，体重减轻，瘦肉和脂肪质量增加。这些作用与病原体清除、大脑炎症、免疫细胞浸润和厌食症无关。值得注意的是，通过肠道-大脑信号轴的IL-1β信号与其他感染模型中厌食症的诱发有关。

在慢性淋巴细胞性脉络膜脑炎病毒(LCMV)感染的IAC模型中，TNF、IFNγ或这两种细胞因子的耗竭对减肥没有影响，即使感染期间血清中这两种细胞因子的水平都增加了。相比之下，Ⅰ型干扰素信号的消除改善了该模型的减肥效果。重要的是，Ⅰ型干扰素是抵御病毒感染的第一道天然免疫防线，对免疫和新陈代谢都有广泛的影响。

前面探讨了一些与恶病质相关的主要炎症细胞因子。然而，在癌症和感染中，大量其他细胞因子的浓度在血液循环和局部组织环境中都会增加。其中许多细胞因子在恶病质病理生理中的作用还没有得到系统的研究。接下来，将讨论另外几个与恶病质发展有关的细胞因子的例子。

⑴ IL-20