综述太长没空看？本文让你5分钟就读完这热门机制的最新重磅综述！

2022-07-16 07:07

解螺旋公众号·陪伴你科研的第2990天

综述解读

相信大家对细胞自噬都不陌生，但凡对生命科学有所了解，即使没有直接从事细胞自噬相关研究，对于细胞自噬也多多少少有所耳闻。毕竟，细胞自噬参与调控的生物学过程太多了，神经、免疫、代谢、发育和肿瘤等等，但凡你能想到的生物学研究领域基本都与细胞自噬存在千丝万缕的联系。自2016年日本科学家大隅良典博士独享当年的诺贝尔生理学与医学奖以来，细胞自噬的热度就开始逐年攀升，成为当今生物学领域的一大研究热点。

细胞自噬是真核生物特有的依赖于溶酶体的细胞内降解过程。多说一句，目前所知的大多数自噬基因（autopahgy-related gene, ATG）正是利用最简单的单细胞真核生物——酵母筛选出来的。细胞自噬其实可分为3种类型：巨自噬（macroautophagy）、微自噬（microautophagy）和分子伴侣介导的自噬（chaperone-mediated autophagy, CMA）。其中，广为研究的主要是巨自噬，其显著标志就是需要在细胞质内形成双层膜的自噬小体，如果没有特别说明，细胞自噬一般而言指的就是巨自噬。

早年间，细胞自噬领域主要关注参与自噬过程的核心蛋白。随着越来越多的ATG基因被鉴定，这些自噬蛋白如何响应自噬信号成为细胞自噬领域新兴的研究热点。其中，蛋白乙酰化（acetylation）在细胞自噬调控中发挥重要作用。2012年，清华大学的俞立实验室和厦门大学的林圣彩实验室在《Science》上背靠背发表了了两篇关于蛋白乙酰化调控细胞自噬的论文，掀起了蛋白乙酰化调控细胞自噬研究的热潮。截至目前，近10年间，一系列自噬相关蛋白被不同的实验室发现均可受到蛋白乙酰化的调控，确立了蛋白乙酰化在细胞自噬调控中的核心地位。

日前，一篇发表于《Autophagy》的综述文章，系统总结了蛋白乙酰化在细胞自噬中的调控作用和分子机制，该综述依据细胞自噬过程的不同阶段依次介绍相关的蛋白，条理清晰，非常有助于大家快速了解蛋白乙酰化与细胞自噬的关系。

细胞自噬的起始阶段

参与细胞自噬起始的主要是ULK1复合物和PIK3C3/VPS34复合物。在生长因子剥夺的条件下，ULK1复合物中的ULK1被乙酰转移酶TIP60/KAT5乙酰化后，激活其激酶活性，启动细胞自噬。与此相反，在营养不足的条件下，由于乙酰转移酶EP300/p300的失活，VPS34复合物的其他组分VPS34和BECN1/Beclin 1的乙酰化水平显著下降，导致VPS34复合物的激活，启动细胞自噬。显然，TIP60和p300介导的蛋白乙酰化在细胞自噬的起始阶段发挥相反的作用。

LC3脂质化阶段

LC3的脂质化是细胞自噬过程中的关键事件，只有完成脂质化的LC3蛋白才能结合于自噬小体膜上，参与后续的细胞自噬过程。目前的研究发现，多个参与LC3脂质化修饰的ATG蛋白均受到蛋白乙酰化的调控。其中，TIP60/Esa1介导的ATG3的乙酰化通过加强ATG3与LC3/Atg8的相互作用促进后者的脂质化。而EP300/p300介导的LC3，ATG5，ATG7和ATG12的乙酰化则会抑制LC3的脂质化。

自噬底物的组装阶段

自噬受体SQSTM1/p62除了能够将待降解的自噬底物送到自噬小体内，还参与自噬底物的组装过程。其中，p62通过其UBA结构域结合泛素化的底物是其促进自噬底物组装所必需的步骤。研究发现，在营养剥夺的条件下，KAT5/TIP60通过乙酰化p62位于UBA结构域的两个赖氨酸，促进p62与泛素化底物的结合，进而促进自噬底物的组装。

自噬小体—溶酶体融合阶段

在营养剥夺条件下，乙酰转移酶CREBBP/CBP失活，其介导的SNARE分子STX17的乙酰化水平下降，促进其与SNARE分子SNAP29和VAMP8组装成SNARE复合物，介导自噬小体-溶酶体的融合。与此相反，KAT5/TIP60介导的Pacer/RUBCNL的乙酰化则会促进自噬小体-溶酶体的融合。

细胞自噬的转录调控

转录因子TFEB通过促进细胞自噬和溶酶体相关基因的转录，是促进细胞自噬-溶酶体途径主要的转录因子。研究发现，乙酰转移酶KAT5A/GCN5和ACAT1均可通过乙酰化TFEB调控其转录活性，进而从转录水平调控细胞自噬和溶酶体发生。有趣的是，KAT5A介导的乙酰化抑制TFEB的活性，而ACAT1介导的乙酰化则会激活TFEB的活性。作者提到，二者介导的乙酰化可能通过靶向不同的修饰位点发挥相反的作用。除了转录因子，组蛋白的乙酰化也参与调控自噬相关基因的转录。KAT5/TIP60与KAT8/MOF介导的组蛋白H4的乙酰化分别激活和抑制自噬相关基因的转录。

从以上总结不难看出，蛋白乙酰化在细胞自噬中的调控作用主要由乙酰转移酶决定。如KAT5/TIP60和p300/CBP，前者介导的自噬相关蛋白的乙酰化主要促进细胞自噬，而后者介导的自噬相关蛋白的乙酰化则主要抑制细胞自噬。当然，有些自噬相关蛋白的乙酰化影响细胞自噬的潜在机制还有待阐明。另外，除了目前已知的底物，细胞自噬途径中的其他蛋白是否受到蛋白乙酰化的调控也是领域内值得关注的问题。

参考文献：Xu, Y. et al. (2022). Acetylation in the regulation of autophagy. Autophagy.

说明:本文图片来源于网络。