来自今年斩获38分的STTT的超重磅综述，带你深入了解炎症与肿瘤！

2021年7月12日，重庆大学肿瘤医院李永生、吴永忠教授研究团队在Nature子刊Signal Transduction and Targeted Therapy（1区Top, IF=18.187）发表了题为“Inflammation and tumor progression: signaling pathways and targeted intervention（炎症与肿瘤进展：信号通路与靶向干预）”的综述。这篇英文综述共计5万余字，引用了 906 篇参考文献。该文从炎症的启动与消退过程入手，系统地阐述了炎症与肿瘤发生、发展及治疗之间的复杂关系，深入解析了促癌和抑癌的炎症类型，并详细讨论了靶向调控炎症在肿瘤治疗中的干预策略。

相比之下，癌症固有或癌症引发的炎症可能由癌症起始突变引起，并通过炎症细胞的募集和激活促进肿瘤进展。已知外源性和内源性炎症都会导致免疫抑制性TME，从而为肿瘤发展提供一个有利的条件。一旦炎性TME建立，来自肿瘤细胞或间质细胞的炎性因子将通过最初激活癌基因并随后使肿瘤抑制基因失活来诱导细胞增殖和延长细胞存活。

由于炎症与肿瘤之间的关系，控制炎症似乎是更有效抗癌治疗的重要途径。非甾体抗炎药（NSAIDs），特别是阿司匹林的强大化学预防作用已在许多临床研究中得到证实。据报道，服用他汀类药物也可以通过发挥抗炎作用显著降低多种癌症的发病风险，包括乳腺癌、结直肠癌（CRC）和肝细胞癌（HCC）。此外，增加特异性促消退脂质介质（SPM，例如脂蛋白A4（LXA4）和消退素D1（RVD1））及其合成途径的水平也可显著抑制肿瘤生长。此外，通过阻断抑制性检查点或使用嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法增强肿瘤免疫已在某些癌症类型中显示出良好的疗效。

然而，这些疗法的副作用，如凝血障碍和“细胞因子风暴”阻碍了它们在癌症治疗中的充分应用，表明减少这些有害的免疫治疗产生的炎症事件将有利于癌症患者的预后。简言之，肿瘤相关慢性炎症已被证明可促进TME的免疫抑制和肿瘤的发展。因此，更好地理解失调的炎症与肿瘤进展之间的关系将有助于开发新的抗肿瘤策略，并将提高免疫治疗、化疗或放疗方法的疗效。在这篇综述中，作者讨论了炎症的起始和消退，肿瘤发展和炎症过程之间的相互作用，以及通过调节炎症来治疗癌症的方法。

随着炎症反应的进展，单核细胞和淋巴细胞聚集在炎症部位，以中和有害物质。随后，炎症细胞发生凋亡并被巨噬细胞清除。此外，据报道，在炎症消退过程中，SPM生物合成可防止中性粒细胞浸润，减少促炎症介质的分泌，刺激巨噬细胞吞噬凋亡的中性粒细胞，清除细菌，恢复组织内稳态。在炎症级联反应的最后阶段，组织修复过程取代了炎症过程，减轻了炎症反应并重建了组织内稳态。因此，炎症过程涉及不同类型的细胞和介质，这些细胞和介质可以以高度程序化的方式调节细胞的趋化性、迁移和增殖。

根据疾病的长度可以将炎症可分为两类：急性和慢性炎症。急性炎症是对有害刺激的最初反应，持续数天或数周。急性炎症中浸润性炎症细胞主要为粒细胞。慢性炎症的特点是组织破坏和愈合同时发生。慢性炎症部位的主要浸润性免疫细胞是巨噬细胞和淋巴细胞。

如果在急性炎症过程中不消除促炎症刺激，将导致慢性炎症、自身免疫、组织纤维化和坏死。炎症因子的持续存在和组织损伤是慢性炎症的关键因素。无明显症状的持续急性炎症也是慢性炎症的原因，如慢性胆囊炎和慢性肾盂肾炎。慢性炎症也被证明是由慢性细胞内病毒感染引起的，如结核分枝杆菌感染。这些病原体毒性较小，但已被发现可引起免疫反应，且无急性炎症的临床表现。长期暴露于不可降解但有潜在毒性的物质，如矽肺，或对自身组织持续产生免疫反应可导致自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎。

此外，运动不足、肥胖、肠道微生物群紊乱和“炎症饮食”（高肉类和脂肪、低脂肪和ω-3/ω-6脂肪酸比例）也被认为是慢性炎症的诱因。慢性炎症直接或间接与许多慢性疾病有关，如动脉粥样硬化、心肌梗死、慢性心力衰竭、帕金森病、阿尔茨海默病、哮喘、糖尿病、银屑病、骨质疏松症和癌症。20%的人类癌症和感染与慢性炎症有关。已知与慢性炎症期间癌症发展相关的常见风险因素包括胃癌中的幽门螺杆菌感染、肝癌中的乙型或丙型肝炎感染、宫颈癌中的人乳头瘤病毒（HPV）感染等。

在炎症反应过程中，发生了一个极其复杂的调节网络，涉及促炎细胞因子、促炎细胞因子释放细胞和促炎细胞因子靶细胞。除了促炎细胞因子外，还有许多其他炎症介质，它们是与血管反应、神经系统反应和细胞增生反应密切相关的小分子化合物。各种炎症因子是由专门的免疫细胞产生的，特别是驻留在组织中的巨噬细胞和肥大细胞，或存在于局部组织中的细胞。一些炎症介质（如组胺和血清素）已知在肥大细胞、嗜碱性粒细胞和血小板的颗粒中表达和储存。然而，其他介质形成并作为非活性前体在血浆中循环。由于前体分泌增加，这些介质的血浆浓度在急性炎症期间显著增加。炎症介质可根据其生化特性分为七类：血管活性胺、血管活性肽、细胞因子、趋化因子、补体成分片段、脂质介质和蛋白水解酶。

血管活性胺，包括组胺和5-羟色胺（5-HT），主要由肥大细胞释放。组胺的合成是通过一种称为L-组氨酸脱羧酶（HDC）的酶使氨基酸组氨酸脱羧而发生的，这种酶在肥大细胞、嗜碱性粒细胞和胃粘膜细胞中发现。同样，5HT由色氨酸脱羧产生，并储存在肥大细胞颗粒中。研究表明，当受到创伤、高温、免疫反应和补体等物理因素的刺激时，肥大细胞会释放组胺和5-HT。这些介质对血管系统有复杂的影响，包括血管通透性增加、血管扩张或收缩。

血管活性肽，如P物质，可以以活性形式或作为非活性前体（如激肽、纤维蛋白肽A/B和纤维蛋白降解产物）储存在分泌囊泡中，这些前体可由蛋白水解酶处理。P物质由感觉神经元释放，据报道可引起肥大细胞脱颗粒。已知其他血管活性肽是通过哈格曼因子（Hageman factors）、凝血酶或纤溶酶的蛋白水解产生的，并且已发现它们通过诱导肥大细胞释放组胺直接或间接引起血管舒张和增加血管通透性。哈格曼因子在这些反应中起着关键作用，既是血管损伤的传感器，也是炎症的诱导剂。

细胞因子是炎症细胞释放的主要信号分子，参与多种功能。它们分为促炎细胞因子（IL-1、IL-6、IL-15、IL-17、IL-23、TNF-α和IFN-γ）和抗炎细胞因子（IL-4、IL-10、IL-13和TGF-β）。其中，TNF-α是最早也是最重要的炎症介质之一，主要由巨噬细胞和肥大细胞产生。已知TNF-α在炎症反应中具有多种作用，包括NF-κB信号通路的激活、粘附分子、前列腺素合成途径酶（如环氧合酶-2（COX2））、一氧化氮合酶（iNOS）等因子的诱导，导致内皮细胞和白细胞的激活。

据报道，它还可激活中性粒细胞和淋巴细胞，增加血管内皮细胞的通透性，调节其他组织的代谢活动，并促进其他细胞因子的合成和释放。因此，IL-1和IL-6是众所周知的白细胞介素，它们参与ROS和活性氮物种（RNS）的产生，以及炎症分子的合成，如趋化因子、整合素和基质金属蛋白酶（MMP）。巨噬细胞和T细胞是这些白细胞介素的主要细胞来源。IL-1和IL-6都与各自的IL-1R和IL-6R受体结合，从而激活NF-κB和JAKs-STAT通路。此外，IL-6还可以诱导B细胞分化产生抗体，并促进T细胞的活化、增殖和分化。

趋化因子是一个小的（通常为8–10 kDa）信号肽家族，在炎症期间炎症细胞的募集中起重要作用。根据其N端半胱氨酸的间隔，它们被分为四个家族（C、CC、CXC和CX₃C）。炎症期间主要分泌的趋化因子，指导白细胞迁移并影响浸润性免疫细胞的活性，属于CC和CXC家族。趋化因子与G蛋白偶联细胞表面受体（GPCR）结合，发挥细胞效应，如细胞运动和激活。

趋化因子主要由固有免疫细胞释放，包括中性粒细胞、肥大细胞和嗜酸性粒细胞。例如，CCL2是一种趋化因子，在单核细胞对刺激的反应中起重要作用。在血管内皮细胞对PAMPs的反应中，单核细胞在CCL2梯度后迁移到炎症部位。同样，CXCL12，也被称为基质细胞衍生因子-1（SDF-1），是另一种经过深入研究的趋化因子，通过与CXCR4结合，动员间充质干细胞（MSCs）到损伤部位，从而促进组织修复。更具体地说，据报道CXCL12与CXCR4的结合导致G蛋白偶联受体（GPCR）下游信号的激活，如磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/雷帕霉素的机械靶点（mTOR）和丝裂原活化蛋白激酶激酶（MEK）/细胞外信号调节激酶（ERK）信号，从而促进组织修复。

C3a、C4a和C5a补体片段是在炎症调节中起关键作用的可溶性小肽片段。它们通过多种补体激活途径产生，已知可促进粒细胞和单核细胞的募集，并诱导肥大细胞脱颗粒。补体系统的激活由经典途径、凝集素途径或替代途径触发。这些途径共享相同的蛋白水解级联过程，从而促进失活补体成分裂解为活性肽片段。在这方面，C3和C5补体成分被切割成C3a、C3b、C5a和C5b片段。尤其是，已知C3a是一种具有趋化活性的过敏毒素，并参与促炎细胞因子的产生。

同时，C3转化酶产生的C3b已被证明是C5转化酶的组成部分。C5b片段与靶细胞结合，允许膜攻击复合物（C5b-9或MAC）的组装，从而导致靶细胞的裂解。此外，已经证明C3a和C5a补体片段通过分别与C3aR和C5aR受体结合来协调炎症反应。一旦这些补体片段与受体结合，靶细胞就会表现出各种反应，如迁移、抗原递呈和炎症介质的产生。

脂质介质是炎症介质中最重要的一类。细胞被Ca²⁺离子激活后，细胞质磷脂酶A2从磷脂酰胆碱生成花生四烯酸（AA）和溶血磷脂酸。随后，AA通过环氧化酶（COX1和COX2）代谢产生前列腺素和血栓素，或通过脂氧化酶（LOX）代谢产生白三烯和脂氧素。PGE2和前列环素I2（PGI2）反过来导致血管扩张，PGE2也是痛觉过敏和发热的有效刺激物。此外，据报道，AA衍生的脂蛋白和膳食ω-3脂肪酸衍生的分解素和保护素可抑制炎症，促进炎症的分解和组织修复。

几种蛋白水解酶，包括弹性蛋白和组织蛋白酶，在炎症中具有多重作用，部分通过降解细胞外基质（ECM）和基底膜蛋白。这些蛋白酶在许多过程中发挥重要作用，包括宿主防御、组织重塑和白细胞迁移。弹性蛋白是肺中的主要ECM蛋白，在心血管炎症和钙化中起着重要作用。弹性蛋白片段已被证明能诱导Th1细胞分化并促进T细胞释放IFN-γ。组织蛋白酶是由11个成员组成的溶酶体蛋白酶，包括人类组织蛋白酶B、C、F、H、K、L、O、S、V、W和Z。并且据报道，通过ECM和细胞外或膜结合蛋白的蛋白水解参与免疫调节。例如，组织蛋白酶S是一种半胱氨酸蛋白酶，参与弹性蛋白的切割和生物活性弹性蛋白肽的产生。Cathepsin B（CatB）已知在成熟IL-1β和TNFα的产生中起作用，而cathepsin K（CatK）有助于激活TLR9。

炎症介质的调节可发生在多个水平，包括转录、mRNA翻译、翻译后修饰和mRNA降解。转录后调节已被证明在控制这些介质的表达方面发挥重要作用，以正常有效地启动和解决炎症。许多炎症介质的mRNA已被证明是不稳定的，部分原因是其3′—非翻译区存在富含AU的元素。此外，已经发现许多RNA结合蛋白与这些富含AU的元素结合可导致mRNA稳定性或翻译的调节。例如，注射灵长类动物大肠杆菌素已被证明能触发TNF和其他炎性细胞因子的快速释放，其血清水平在90分钟内达到峰值，然后迅速消失。编码这些蛋白质的mRNA转录本包含指导其降解或翻译抑制的调控元件。当这些转录物被诱导时，它们在短时间内合成蛋白质，然后被破坏或沉默，从而防止促炎蛋白的过度表达。

IFN-γ是炎症过程中另一个重要的促炎症因子，据报道可激活和抑制炎症基因的mRNA转录。例如，在巨噬细胞中，IFN-γ可诱导促炎基因铜蓝蛋白（ceruloplasmin）的转录，并启动IFN-γ激活的翻译抑制剂（步态）复合物的形成，其与位于编码多种促炎基因的mRNA的3′-UTR上的步态元件相互作用，包括铜蓝蛋白。步态复合体与mRNA中步态元素的结合抑制蛋白质翻译机制和连续的蛋白质合成。因此，发现铜蓝蛋白由IFN-γ激活的巨噬细胞分泌约16小时，之后其水平降低。这种炎症介质的精细调节确保及时终止炎症过程，并使促炎因子和蛋白质的表达水平恢复到基线水平。

为了防止从急性炎症消退到持续慢性炎症的进展，并使器官恢复体内平衡，必须积极解决炎症反应，以防止进一步的组织损伤。历史上，人们认为炎症的消退是一个被动过程，涉及随时间稀释趋化因子梯度，从而阻止循环白细胞募集到损伤部位。然而，过去几十年的大量研究表明，炎症的消退是一个程序化的活跃过程，其任何成分的缺乏都可能导致过度活跃、不受控制的慢性炎症。随着脂质组学和代谢组学的发展，Serhan等人表明炎症的分解阶段由一类酶产生的SPM调节。他们还介绍了定量分辨率指数（定义如下：Tmax：PMN渗透达到最大值的时间点；Ѱmax：PMN最大数量；T50：PMN减少到Ѱmax一半的时间点；Ѱ50：50%的Ѱmax；Ri：分辨率间隔，从Tmax到T50的时间间隔；K50：从Tmax到50的PMN减少率），表明SPM生物合成后PMN浸润减少，降解间隔缩短。

在炎症开始时，产生促炎症脂质介质（LM），而在炎症消退期间，SPM大量生物合成，即。E发生LM类切换（图1）。

SPM不仅可以作为终止炎症反应的信号，还可以促进巨噬细胞吞噬死亡细胞以加速炎症的消退。巨噬细胞清除凋亡的中性粒细胞是巨噬细胞胞吐作用的先决条件，据报道，巨噬细胞胞吐作用与SPM的生物合成相一致，减少促炎性脂质介质和细胞因子的表达。

脂氧素是脂氧合酶途径的一类代谢产物衍生物。在血管腔内，已知白细胞衍生的5LOX催化白三烯A4（LTA4）的合成，然后由血小板衍生的12-LOX催化生成LXA4或LXB4。还发现，上皮细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞中的15-LOX可催化脂蛋白生成中间产物，随后中性粒细胞中的5-LOX可催化脂蛋白生成LXA4或LXB4。

Serhan等人发现阿司匹林介导的COX2乙酰化抑制前列腺素的产生，但导致AA转化为15（R）羟基二十碳四烯酸（15（R）-HETE），15（R）-HETE是一种用于合成15-表脂氧素（AT-脂氧素）的底物。此外，据报道，脂蛋白通过激活脂蛋白受体（ALX）/N-甲酰肽促进炎症的消退受体（FPR）-2受体拮抗促炎介质，导致白细胞募集减少和NF-κB失活，超氧化物产生减少，促炎趋化因子/细胞因子产生减少。

Resolvins是另一系列重要的内源性SPM。根据它们的来源，它们要么含有从二十碳五烯酸（EPA）衍生的E系列（RvE），要么含有从二十二碳六烯酸（DHA）衍生的D系列（RvD）和阿司匹林引发的溶解素D（ATRvD1-RvD6），要么含有从二十二碳五烯酸（DPA）衍生的Dp系列（RvDn-3DPA）。Resolvins是通过内皮细胞和白细胞中阿司匹林乙酰化COX2和LOX活性之间的相互作用合成的。

特别是，已知RvE1通过结合ERV1/ChemR23激活下游通路，从而抑制炎症细胞中的NF-κB通路。同时，RvD1和RvD3分别通过结合ALX/FPR2和DRV1/GPR32发挥其生物活性，而RvD2和RvD5分别激活其DRV2/GPR18和DRV1/GPR32受体。有趣的是，RvE1-ERV1/ChemR23轴的激活已被证明可促进中性粒细胞的凋亡和巨噬细胞介导的吞噬作用，同时减少促炎细胞因子的产生。最近，我们还发现RvD_P5通过ALX/FPR2受体抑制中性粒细胞的浸润并促进巨噬细胞的吞噬功能。

（图 1）

除了脂蛋白和溶血素外，还发现了SPM的其他家族，即保护蛋白和maresins。保护蛋白来源于DHA环氧化的代谢产物。由于保护蛋白D1对中枢神经元具有强大的保护作用，因此也被称为神经保护素。已知15-LOX和5-LOX催化合成保护蛋白和maresins。保护蛋白D1已被证明可促进巨噬细胞吞噬凋亡的多形核白细胞（PMN），并调节白细胞的浸润。在巨噬细胞中，已证明DHA可通过12-LOX的脂氧合生成中间体14S-HDHA，随后通过环氧化或水解生成maresins，包括MaR1和MaR2。

此外，研究表明，细胞色素氧化酶还可以将DHA转化为19, 20-EDP，也可以通过可溶性环氧化物水解酶快速转化为不活跃的19, 20-Di DHPA代谢物。Maresin 1是Maresin家族的第一个成员，已被发现可限制中性粒细胞的浸润，增强巨噬细胞对凋亡中性粒细胞和坏死细胞的吞噬作用，下调促炎介质的产生，抑制NF-κB的激活，并增加调节性T细胞的水平。Maresin 1也被证明能增加细胞内环磷酸腺苷的水平，从而促进炎症的消退；然而，与maresins相互作用的受体及其作用机制尚不清楚。

近年来，人们发现了一组肽结合的SPM，如组织再生中的保护蛋白结合物（PCTRs）、组织再生中的maresin结合物（MCTRs）和组织再生中的resolvin结合物（RCTRs）。这些SPM是由DHA生物合成的。PCTR1是一种内源性新型肽结合SPM，在感染过程中发挥抗炎和促分解作用。199200更具体地说，PCTR1由白细胞中的DHA产生，减少血清中的促炎症因子，提高LPS诱导的急性炎症期间小鼠的存活率。此外，PCTR1通过激活ALX降低LPS诱导的血清亚油酸（LA）、AA和PGE2水平。此外，PCTR1通过上调LPS抑制的脂肪酸去饱和酶1/2（FADS1/2），超长链脂肪酸2（ELOVL2）的延长和抑制磷脂酶A2（PLA2）表达，促进LA向AA的转化，最终导致肝内AA含量增加。

与PCTR类似，MCTR可作为抗炎和促消退剂，并有助于宿主防御、器官保护和疼痛调节。MCTR由巨噬细胞产生，参与吞噬和组织修复与再生。然而，MCTR功能的信号机制尚未完全建立。RCTR是新的化学信号，在炎症消退和组织再生中发挥作用。RCTR刺激巨噬细胞吞噬和凋亡中性粒细胞的效应细胞，限制中性粒细胞的趋化性和浸润，并在炎症消退过程中发挥抗炎和促分解作用。

SPM在急性炎症（如脓毒症、肺损伤和缺血再灌注损伤）和慢性炎症（如哮喘和阿尔茨海默病）中的重要保护作用已被广泛报道。已知这些SPM通过在宿主防御中的直接抗菌作用或通过控制病原体介导的炎症间接显示保护作用。例如，在宿主感染流感病毒期间，内源性保护蛋白D1的产生增加，通过与RNA复制机制相互作用直接抑制流感的致病性。因此，保护蛋白D1上调不足导致更有效的病毒复制和宿主死亡，而外源性保护蛋白D1治疗宿主可恢复对病毒复制的抑制并提高宿主存活率。Protectin D1通过限制中性粒细胞的进一步募集、促进巨噬细胞清除凋亡中性粒细胞和胞吐、加速组织再生、减轻疼痛和病毒致病性，在调节炎症消退方面发挥着关键作用。

冠状病毒病（COVID-19）是一种由新型ssRNA β-冠状病毒（SARS-CoV-2）引起的感染，已在全球传播，并已影响180多个国家的人口。几乎所有的新冠病毒-19患者临床表现为发热、咳嗽和呼吸困难。多年来，SARSCoV-2感染与全身炎症以及炎症细胞因子和趋化因子（包括IL-1、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、GM-CSF和IFN-γ）的血清水平升高有关，这些与疾病的严重程度和死亡有关。

如上所述，SPM在感染期间发挥重要的抗菌保护作用，控制病原体介导的炎症，解除保护蛋白D1的调节，导致病毒复制和全身炎症。因此，我们推测SARS-CoV-2可能能够抑制SPM的产生以促进其复制，而外源性SPM（如保护蛋白D1）治疗可能抑制其复制，防止随后的细胞因子风暴，并提高存活率。然而，在感染SARS-CoV-2期间，SPM的产生是否发生变化仍不清楚。此外，是否SARS-CoV-2抑制内源性SPM产生的机制有待评估。在将SPM作为潜在药物应用之前，必须进一步研究SPM在新冠病毒-19患者中的功能作用。

TLR、NOD样受体（NLR）和维甲酸诱导基因样受体（RLR）家族是天然免疫的三个主要病原体感应器器家族。已知致病性或内源性危险因素与这些受体（包括TLR和NLR）的结合可激活多种下游细胞内信号通路，导致大量促炎介质的释放，包括细胞因子、趋化因子、白三烯和花生四烯酸。TLR家族的成员可以识别细菌、病毒、真菌和原生动物。NLR的功能是识别细菌，而RLR的功能是识别病毒。这些先天免疫受体对于保护宿主免受细菌、病毒、真菌和原生动物感染以及应对细胞应激至关重要。尽管TLR家族具有多样性，但已知所有成员都参与炎症反应和某些炎症性疾病的进展，如动脉粥样硬化。在人类细胞中已鉴定出11个TLR（TLR1～TLR11），其中TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6、TLR10和TLR11在细胞表面表达，而TLR3、TLR7和TLR9在细胞质中表达。

简言之，TLR有3个结构特征：

（1）由亮氨酸组成的细胞外区域；

（2） 跨膜区；

（3） 和一个与IL-1受体同源的细胞质区域，即Toll/白细胞介素-1受体（TIR），它对激活其下游信号通路至关重要。

TLR激活后的第一步是它们与其他受体的二聚或协同作用，以及它们在细胞表面的重新分布和聚集。TLRs的下游信号通路包括髓样分化因子（MyD88）、IL-1R相关蛋白激酶（IRAK）、TRAF6、TAK1、TAB1和TAB2。研究表明，TLR信号转导过程中涉及2条信号通路，即MyD88依赖性和MyD88非依赖性通路。研究发现，TLR的激活通过招募MyD88衔接分子促进IRAK（IL-1相关蛋白激酶）4和IRAK1的作用。

更具体地说，据报道IRAK4使IRAK1磷酸化，IRAK1进一步与TRAF6相互作用形成复合物，导致TAK1和TAB2磷酸化。然后，TAK1被证明可以磷酸化抑制性κB激酶（IKK）复合物，从而激活NF-κB转录因子，促进炎性细胞因子、粘附分子和前列腺素的产生。据报道，TLR3和TLR4均与2种TIR衔接蛋白TIRAP和TRIF相互作用，与MyD88衔接蛋白无关。尽管TIRAP在TLR2和TLR4的信号通路中发挥作用，但它不参与其他TLR的信号通路。相反，TLR3和TLR4可以直接连接到TRIF，在不通过MyD88的情况下诱导下游因子的转导。

NOD样受体是细胞质中的模式识别受体。NLR的结构特点如下：

（1）中央核苷酸结合寡聚区（NACHT）是NLR家族共有的结构，对NLR的寡聚和激活非常重要；

（2） N末端效应器结合区，即N末端蛋白质-蛋白质相互作用域，如半胱天冬酶激活和招募域（CARD）；

（3）C端富集亮氨酸重复序列（LRR）。

NLR家族由22种细胞内模式识别分子组成，分布于多种组织细胞中，包括单核细胞、巨噬细胞、T细胞、B细胞、小肠树突状细胞和Paneth细胞。人类NLR分为以下5类：NLRA、NLRB、NLRC、NLRP和NLRX。研究表明，NOD1和NOD2通过CARD-CARD相互作用招募受体相互作用蛋白（RIP）-2，从而激活NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路。含有PYD的NLRP蛋白和含有CARD的凋亡相关斑点样蛋白（ASC）的组合已被证明可激活caspase-1，促进炎症反应。

此外，大量NLR可形成炎性体。炎症小体是一种多蛋白复合物，包括NLRs、ASC细胞内衔接蛋白和caspase-1，已知其调节IL-1β、IL-18、IL-33和其他促炎细胞因子的处理和激活，并参与天然免疫系统的激活。因此，NLR成员和炎症因子之间形成了一个复杂的网络，以协同调节免疫反应，加强炎症反应和抗菌能力。NLRP3基因过度激活或者突变可导致严重的炎症性疾病，如家族性寒冷性自身炎症性综合征（FCAS）、Muckle-Wells综合征（MWS）和新生儿多系统炎症性疾病或慢性婴儿神经皮肤和关节综合征（NOMID/CINCA）。

除了促进IL-1β和IL-18促炎细胞因子的成熟和细胞外释放外，炎症小体的激活也可诱发细胞焦亡。细胞焦亡，又称细胞炎性坏死，是一种程序性细胞坏死，表现为细胞不断膨胀直至细胞膜破裂，导致细胞内容物释放并激活强烈的炎症反应。已知半胱氨酸蛋白酶caspase-1切断gasermin D（GSDMD）氨基端和羧基端之间的连接体，从而调节细胞焦亡。最近的研究表明，在小鼠模型中，GSDMD与家族性地中海热（FMF）、新生儿多发性炎症疾病、非酒精性脂肪肝和多发性硬化症相关。此外，NLR蛋白炎症体介导的炎症反应也参与了某些肿瘤的发生和发展。例如，NLRP3参与了抗肿瘤药物引起的炎症反应。因此，这些蛋白质可能成为未来开发新药和改进治疗方法的靶点。

众所周知，NF-κB是一个参与天然免疫和炎症的关键转录因子家族，也参与肿瘤的发生和发展。哺乳动物中该家族有5种蛋白质，即RelA p65、RelB、c-Rel、NF-κB1（p50）和NF-κB2（p52）。它们的N末端有一个高度保守的Rel同源区（RHR）。最常见的NF-κB二聚体是由RelA和p50组成的异二聚体。NF-κB信号通路由细胞外信号因子激活，包括TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、iNOS、COX2、趋化因子、粘附分子、集落刺激因子等。NF-κB的激活导致NF-κB抑制剂（IκB）的磷酸化和降解，随后NF-κB的核易位和许多促炎趋化因子和细胞因子（如IL-1、IL-6、IL-8和PGE2）的上调，进一步促进炎症反应。

此外，研究表明，肿瘤细胞中NF-κB的重要功能之一是通过诱导抗凋亡基因（如BCL2）的表达和促进缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的表达来促进细胞存活。这些累积的证据表明先天免疫与炎症和缺氧有关。研究NF-κB在炎症部位浸润的白细胞中的作用将进一步加强我们对免疫与炎症之间联系的理解。

先天免疫反应是在出生后谱系的发育和进化过程中形成的非特异性防御功能。天然免疫细胞包括NK细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、DC和天然淋巴细胞（ILC），已知参与组织损伤的初始反应，并可促进或阻止肿瘤的发生和发展。同时，据报道，它们也能促进细胞转化和恶性发展。了解先天免疫系统影响癌症形成和进展的机制对于制定癌症治疗策略至关重要。此外，TME中发现的其他固有免疫细胞，如肥大细胞和骨髓基质干细胞也参与了癌症的促进。

炎症通常伴随着成纤维细胞的募集和纤维化的诱导。肿瘤相关成纤维细胞（CAF）负责TME中胶原和各种ECM成分的沉积，已证明它们促进癌细胞增殖和血管生成。此外，众所周知，CAF还具有重要的免疫功能，因为它们产生许多细胞因子和趋化因子，包括骨桥蛋白、CXCL1、CXCL2、CXCL12、CXCL13、IL-6、IL-1β和CCL-5。据报道，在肿瘤发生过程中，成纤维细胞感觉到邻近上皮细胞增殖增加引起的组织结构改变，并通过产生促炎介质对这些变化作出反应。

此外，还发现CAF在治疗诱导的缺氧期间被激活，产生丰富的TGF-β和许多趋化因子，包括CXCL13。随后，CAF分泌的TGF-β抑制NK细胞和CTL的激活，并抑制Treg细胞和免疫抑制浆细胞的分化。此外，CAF分泌的CXCL13被证明介导B细胞招募到雄激素缺乏的前列腺癌中，导致激素抵抗。在乳腺癌中，CAF分泌的CCL2可导致巨噬细胞向TME募集。在已建立的Lewis肺癌小鼠模型中，表达成纤维细胞活化蛋白-α（FAP）的活化CAF也被报道可减弱抗肿瘤免疫。

作为驻留在组织中的前哨细胞，肥大细胞是天然免疫细胞中对过敏原、病原体或其他促炎和毒性因子作出应对反应的第一道防线。肥大细胞被激活后，不仅能迅速释放储存在细胞质颗粒中的一系列生物活性介质，如组胺、血清素、TNF-α、蛋白聚糖和各种蛋白酶，而且还能释放新合成的脂质介质（如前列腺素和白三烯）、细胞因子、趋化因子、白三烯和生长因子。

反过来，许多肥大细胞释放的介质，如IL-1β、IL-6、TNF-α、PGE2、LTB4和白三烯D4（LTD4），可以吸引或激活其他免疫、内皮、上皮、神经元和基质细胞。在炎症性疾病和多种癌症类型，如大肠癌、前列腺癌、胰腺腺癌、食管鳞状细胞癌（ESCC）、非小细胞肺癌（NSCLC）和几种血液肿瘤，如非霍奇森淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤。此外，肥大细胞的高密度被证明是大肠癌、肺癌和胰腺癌不良临床预后的预测因素。

据实验表明，小鼠肥大细胞高度表达程序性死亡配体-1（PDL1）和PD-L2328，表明一种额外的肥大细胞驱动机制增强了程序性死亡-1（PD-1）/PD-L1轴的促肿瘤作用。总的来说，肥大细胞通过形成炎症性TME进行免疫逃逸，从而促进肿瘤的发展和进展。据报道，肥大细胞通过产生肝素或释放溶菌酶溶解周围的基质组织，进而促进肿瘤生长和转移，从而促进内皮细胞的生长和血管生成。肥大细胞颗粒成分中的某些物质也能促进成纤维细胞和肿瘤细胞产生的胶原溶菌酶，并间接引起胶原的崩解，从而促进肿瘤的侵袭和转移。

肿瘤相关巨噬细胞（TAM），主要是M2型巨噬细胞，已知可抑制T细胞的杀伤功能，分泌细胞因子以维持TME中的免疫抑制状态，从而作为促肿瘤炎症的范例。此外，研究发现M2-TAM可调节TME中适应性反应的紊乱、血管生成、细胞增殖、沉积和基质细胞的重塑。332研究表明，TAM的功能性重编程是由癌细胞、T细胞和B细胞的刺激和信号协调的。总的来说，TAM的M2样特性与免疫耐受巨噬细胞相似，尽管在不同的肿瘤中存在多种表型和信号通路。

中性粒细胞是人体抵御感染的第一道防线，并已被证明对各种炎症刺激有反应，其持续浸润是导致组织损伤的慢性炎症的标志。它们被视为“自杀性的”细胞，通过吞噬、分泌活性氧、高氯酸和抗菌蛋白（如防御素、溶菌酶、弹性蛋白酶和组织蛋白酶），或生成NETS等多种机制杀死入侵的病原体，并牺牲自己。

除了在先天性免疫炎症和肿瘤发生中发挥肿瘤促进作用外，肿瘤相关中性粒细胞（TAN）还被报道通过抑制TME中适应性免疫反应的功能来促进肿瘤进展。研究发现，TAN的增加与多种肿瘤患者的严重疾病和不良预后呈负相关。与TAM相似，TAN也分为N1抗肿瘤亚群和N2促肿瘤亚群，中性粒细胞极化影响它们在TME中的作用。发现N2中性粒细胞在早期促瘤过程中诱导肿瘤血管生成的转换，重塑TME的细胞外基质以促进肿瘤细胞生长，调节肿瘤细胞的生物学行为，通过分泌各种细胞因子（如iNOS、VEGF、Arg-1、CCL17、PGE2和B/MMP9明胶酶）维持微环境中的免疫抑制状态，促进晚期肿瘤细胞的侵袭和转移。

嗜酸性粒细胞以其细胞质内的大分泌颗粒为特征，已知通过向T细胞呈递抗原和释放免疫调节分子来调节免疫反应。嗜酸性粒细胞能对各种刺激能作出反应，据报道它们迁移到炎症部位，合成并分泌多种免疫调节分子，包括可能杀死肿瘤细胞的颗粒蛋白。或者，嗜酸性粒细胞可以分泌促血管生成和基质重塑可溶性介质，促进肿瘤进展。肿瘤相关组织嗜酸性粒细胞增多症（TATE）已在许多血液和实体恶性肿瘤（如结肠癌、乳腺癌、结直肠癌、鼻咽癌、口腔癌、胃癌和头颈癌）中观察到，具有良好的预后价值，表明嗜酸性粒细胞参与抗肿瘤反应。

在这些类型的癌症中，发现嗜酸性粒细胞通过分泌颗粒蛋白、TNF-α和颗粒酶A显示细胞毒性，并影响CD8 +T细胞的诱导、促进血管正常化和TAM向促炎（M1）表型的转变。研究还发现，IL-10和IL-12激活的嗜酸性粒细胞在体外抑制前列腺癌细胞的生长，并上调粘附分子的表达，从而可能限制癌症转移。然而，TATE也与霍奇金淋巴瘤和口腔鳞状细胞癌（OSCC）的不良预后相关。

研究表明，肿瘤细胞衍生的胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）可促进增殖，增加抗炎细胞因子（如IL-10、IL-4、IL-5和IL-13）的产生，并降低嗜酸性粒细胞中CD80和CD86的表达，从而增强宫颈癌细胞的增殖。嗜酸性粒细胞通过分泌MMP9、VEGF、FGF和PDGF促进肿瘤转移和血管生成，同时通过产生IL-4和IL-13使TAM分化为促肿瘤（M2）表型。因此，嗜酸性粒细胞的功能可能取决于不同癌症类型中TME的细胞组成。

MDSCs在肿瘤周围组织中的积聚及其在肿瘤进展中的促肿瘤作用是众所周知的。更具体地说，MDSCs可产生Arg-1、iNOS、IL-10、TGF-β和COX-2，以抑制T细胞的增殖和功能。骨髓基质干细胞除了具有免疫抑制功能外，还通过重塑TME促进肿瘤进展，并通过产生细胞因子（如VEGF和FGF）促进肿瘤血管生成。此外，研究发现MDSCs参与转移前病变的形成，并通过浸润原发肿瘤进行转移。它们通过拮抗IL-1α信号通路抑制自发性前列腺癌细胞衰老。GMDSC的招募促进了IBD，并有助于CRC的启动和发展。

适应性免疫中的促癌炎症

继先天免疫反应之后发生的适应性免疫反应是淋巴细胞对抗原刺激的特异性反应，其次是免疫记忆效应。当抗原呈递细胞（APC）向T细胞呈递抗原时，T细胞受体（TCR）识别抗原并通过协同刺激分子的作用激活肿瘤杀伤分子（如IFN-γ和颗粒酶）的分泌。同时，辅助性T细胞分泌细胞因子激活B细胞，B细胞产生抗体，介导ADCC。通常，适应性免疫反应可抑制肿瘤的发生和发展。

然而，一些类型的T细胞主要参与适应性免疫反应，促进肿瘤进展。事实上，Th2、Th17和Treg细胞通常与肿瘤进展和不良预后相关。T-helper 2（Th2）细胞不仅可以调节对细胞外病原体（如蠕虫）的保护性2型免疫反应，还可以导致慢性炎症疾病，包括哮喘、过敏和癌症。越来越多的证据表明，Th2细胞在肿瘤的进展和转移中起着至关重要的作用。此外，Th2细胞及其细胞因子被证明可构建涉及M2 TAM的炎症性TME，并促进乳腺癌的肿瘤转移。

例如，已知Th2细胞产生IL-4、IL-5和IL-13，因此能够调节免疫。高水平的在乳腺癌患者的肿瘤部位检测到Th2细胞源性细胞因子，IL-4水平和肿瘤浸润CD4⁺T细胞数量与肿瘤进展以及前哨淋巴结转移呈正相关，突出了Th2细胞在乳腺肿瘤发病机制中的临床相关性。通过分泌IL-4，Th2细胞也可以调节TME中M2巨噬细胞的极化和功能。

Th17细胞是辅助性T淋巴细胞的一个特定亚群，其特征是IL-17的高产量。Th17细胞与肿瘤预后相关。更具体地说，据报道，Th17细胞通过诱导血管生成和发挥免疫抑制功能来促进肿瘤生长。相比之下，Th17细胞也被证明可以将免疫细胞招募到肿瘤中，激活效应CD8⁺T细胞，直接将其转化为Th1表型，并产生IFN-γ来杀死肿瘤细胞。此外，观察到特异性IL-17γδT细胞亚群在推动肿瘤发展和进展方面发挥了意想不到的作用。它们通过产生各种细胞因子，如调节性Th17/Treg/Th2样细胞，诱导免疫抑制微环境并促进血管生成。此外，这些促肿瘤IL-17γδT细胞可以抑制DC的成熟和功能，并通过PD-1/PD-L1途径抑制抗肿瘤适应性免疫。

研究表明，Treg细胞可以抑制DC的成熟，并阻止肿瘤细胞的吞噬和CTL的扩张，从而导致免疫监测和肿瘤进展。361Treg细胞通过抑制TME中的抗肿瘤免疫而促进肿瘤的发展和进展。特别是，据报道，Treg细胞通过细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）抑制CD80和CD86的共刺激信号，分泌抑制性细胞因子，并直接杀死效应T细胞，从而导致免疫抑制。362Treg细胞被趋化因子（如趋化因子受体（CCR4）-CCL17/22和CXCR3-CCL9/10/11）吸引到TME上，在这些趋化因子中它们被激活以抑制抗肿瘤免疫反应。事实上，在各种类型的癌症中，Treg细胞的高积累与生存率低有关。

调节性B（Breg）细胞代表具有免疫抑制特性的B细胞子集。根据肿瘤表面标志物的表达、可溶性因子的产生以及促进肿瘤生长的特点，已鉴定出多种Breg亚型的人类和动物肿瘤。尽管不同肿瘤的表型标记物有所不同，但人类和小鼠的典型表型均集中在记忆性CD27和过渡性CD38 B细胞中，表现出与浆细胞相同的表型（如IgA CD138和IgM CD147）。在人类和小鼠研究中，观察到Breg细胞通过分泌细胞因子（如IL-10和TGF-β）或通过上调免疫调节配体（如PD-L1和CTLA-4）表现出其特异性免疫抑制作用，这可以减弱T和NK细胞的反应，并增强Treg细胞、MDSC和TAM的促肿瘤作用。

尽管慢性炎症可能导致肿瘤发生，但已知大多数炎症细胞可杀死病原体、促进组织修复和抑制肿瘤生长。先天性和适应性免疫反应都能抑制肿瘤的发生和发展。更具体地说，免疫系统可以识别和摧毁新生肿瘤细胞，这一过程称为癌症免疫监测，在癌症预防中发挥着重要作用。最近，从小鼠模型和癌症患者的大量研究中获得的数据提供了令人信服的证据，表明特定的先天性和适应性免疫细胞类型、效应分子和通路有时可以作为内源性肿瘤抑制因子共同发挥作用。然而，在许多情况下，肿瘤相关炎症（主要由先天性免疫细胞支持）被报道有助于肿瘤生长。已知最初的先天激活可触发炎症、再生和抗炎细胞因子的分泌，随后激活对肿瘤的适应性免疫反应。

天然免疫中的抑癌炎症

DC是连接先天免疫系统和适应性免疫系统的专业APC。通常，DC通过结合PAMP或损伤相关分子模式（DAMP）与PRR，识别来自入侵微生物和受损宿主细胞的广泛“危险信号”。例如，DC中TLR的激活已被证明可触发对病原体的快速炎症反应；DC呈现肿瘤相关抗原（TAA）是T细胞介导的肿瘤免疫所必需的。此外，树突状细胞还可以通过多种机制产生中枢和外周耐受并控制炎症反应来调节免疫反应，如触发自身反应性T细胞凋亡和T细胞无能、扩增Treg细胞和限制其他效应细胞反应。

据报道，DC通过产生IL-22BP来控制结肠炎相关结直肠癌（CAC）的恶性发展，IL-22BP可中和IL-22的作用，而IL-15培养的DC具有增强γδT细胞抗肿瘤功能的能力。然而，已经发现癌细胞可以劫持DC来促进慢性炎症并阻止TAA的出现，从而加速肿瘤的发展。例如，TME衍生因子（如IL-6和M-CSF）以及DC的细胞内信号蛋白（包括STAT转录因子）被证明可以将单核细胞分化为巨噬细胞，而不是DC，从而阻止肿瘤特异性T细胞的启动。

此外，炎症树突状细胞（INFDC）是仅在炎症刺激下形成的树突状细胞亚群，对抗肿瘤免疫反应至关重要。尤其是，INFDC可迁移至淋巴结，并向原始CD4 T细胞提供抗原，从而根据炎症环境诱导Th1，Th2或Th17细胞分化。因此，炎性树突状细胞不仅出现在致病性炎症中，也出现在炎症性疾病的实验模型中，如类风湿性关节炎或癌症患者。综上所述，DC有潜力通过招募和激活各种免疫细胞来促进有效的抗肿瘤免疫。然而，TME富含免疫抑制因子（如VEGF、IL-6、PGE2和IL10），这些因子抑制DC的免疫刺激能力，并将DC转变为抗炎表型。如今，调节DC的功能以改善癌症免疫治疗引起研究学者广泛兴趣。

TAM作为癌症相关炎症的协调者发挥着主导作用。在新生肿瘤中，已知TAM显示促炎症表型（M1），通过促进Th1反应消除一些免疫原性肿瘤细胞。此外，M1极化巨噬细胞的特点是大量产生促炎细胞因子（例如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-12、CXCL9和CXCL10）、NOS和ROS中间体、主要组织相容性复合物II类（MHC-II）和共刺激分子的高表达、高效抗原呈递，但IL-10和精氨酸酶的低表达。

通过分泌促炎性细胞因子和趋化因子，如IL-12、CXCL9和CXCL10，M1巨噬细胞可以驱动Th1细胞的极化和募集，从而放大1型反应，介导细胞内病原体和肿瘤细胞的吞噬作用，并引发组织破坏反应。多种M1刺激物，如LPS和IFN-γ信号，可使巨噬细胞向M1表型分化。例如，被IFN-γ极化并表现出抗肿瘤活性的M1样巨噬细胞通常具有高HLA-DR（MHC-II）的表达，而CpG激活TLR9，再加上抗IL-10受体抗体，表明在体内将TAM从M2表型重新定向为M1表型，导致先天性反应消除大肿瘤。因此，巨噬细胞从促肿瘤表型（M2）向细胞毒性抗肿瘤效应物（M1）的复极化有望改善TME并有助于抗肿瘤免疫治疗。

与N2表型相反，据报道，肿瘤抑制性N1-TANs可产生多种促炎分子（例如CCL2、CCL3、CXCL8、IL-6、TNF-α和IFN-γ），并招募其他免疫细胞，包括DC和CD8 ⁺T细胞到肿瘤部位。此外，N1-TANs可通过高表达共刺激分子（如CD86、ICAM-1、OX40L和4–1BBL）激活CD4和CD8 ⁺T细胞，进一步增强抗肿瘤免疫反应。此外，研究表明，N1-TANs的强抗肿瘤特性也与ADCC的诱导、细胞毒性ROS的释放、NETs的产生及其APCs的功能有关。

其他固有淋巴细胞（如ILC1、ILC2和ILC3亚群）在肿瘤中的作用也令人感兴趣。ILC的鉴定增加了我们对其组织分布的了解，并确立了ILC在各种生理过程中的基本功能。这些包括对病原体的抵抗、自身免疫炎症的调节、组织重塑以及癌症和代谢稳态。简言之， ILC是组织损伤反应中细胞因子的主要产生者和炎症反应的重要调节者。然而，它们在细胞转化和恶性进展中的具体作用仍不清楚。

因此，弄清ILC在癌症发展中的作用以及ILC与其他免疫细胞之间的相互作用，将大大提高对先天免疫系统调节癌症炎症反应机制的理解。值得注意的是，许多ILC功能似乎受到不同于其他先天性和适应性免疫细胞的机制的调节。ILC家族亚型主要以其特征性细胞因子分泌谱为特征。例如，ILC1产生IFN-γ，而ILC2产生IL-5和IL13，ILC3产生IL-17和IL-22。来自小鼠模型和基于患者的研究的实验证据已经阐明了ILC对维持组织内稳态的作用以及对健康和疾病的相关后果。

自然杀伤细胞是天然淋巴细胞的原型，具有强大的细胞溶解功能，在宿主防御微生物感染和肿瘤中发挥作用。基于NK细胞在抑制微生物感染和肿瘤进展方面的作用，NK细胞现在被认为是免疫系统的重要组成部分。此外，在新出现的白细胞介素细胞群中，传统NK细胞被归类为细胞毒性、产生IFN-γ的ILCs。一旦被激活，NK细胞可通过释放穿孔素和颗粒酶或在其表面表达Fas-L和TRAIL诱导靶细胞凋亡。

NK细胞除了具有细胞毒性外，还可以分泌多种细胞因子、趋化因子和生长因子，包括IFN-γ、IL-13、TNF、FLT3L、CCL3、CCL4、CCL5、淋巴细胞趋化因子（XCL1）和GM-CSF。此外，据推测，NK细胞通过分泌IFN-γ来连接先天免疫和适应性免疫，IFN-γ可增强肿瘤细胞上MHC I的表达以及APC（包括单核细胞、巨噬细胞和DC）上MHC-II的表达。NK细胞受损或NK细胞缺乏与各种癌症的发病率增加有关。因此，NK细胞被认为是癌症免疫监测、移植排斥反应以及早期病毒免疫的关键效应因子。

有趣的是，NK-T细胞同时表达T细胞的TCR和NK细胞的自然杀伤细胞受体（NKR）-P1受体，通过识别CD1d呈现的脂质抗原在先天免疫中发挥重要作用。此外，已知NK-T细胞不仅分泌Th1和Th2相关的细胞因子，而且具有与杀伤性CD8⁺T细胞相同的杀伤靶细胞。研究表明，NK-T细胞的激活通常伴随着T细胞、B细胞和NK细胞的激活，因此对激活后的免疫反应有很大影响。

尽管在某些情况下，产生IL-17的γδT细胞被证明通过产生IL-17促进肿瘤生长，但它们通常被视为抗肿瘤天然免疫细胞，在某些情况下提供IFN-γ介导的保护反应。简而言之，γδ-T细胞通过TCR和自然杀伤细胞受体（NKR）识别并直接杀死肿瘤细胞。研究表明，γδ-T细胞的肿瘤细胞杀伤是通过与TNF、Fas-L或颗粒细胞途径相关的TRAIL介导的（导致穿孔素和颗粒酶的分泌）。此外，经肿瘤特异性抗体治疗后，γδ-T细胞也可通过ADCC破坏肿瘤细胞。

有研究发现，免疫细胞产生的种抗炎代谢产物在调节炎症的消退方面也发挥着重要作用。如前所述，SPM，如溶解素、保护素、脂蛋白和maresins，是一个内源性脂质介质家族，在不抑制免疫反应的情况下发挥促溶解和抗炎作用。在炎症开始阶段，巨噬细胞分泌SPM，促进炎症消退，增加血管通透性，从而使PMN渗透到炎症组织中。

此外，已发现SPM可刺激自我限制的先天性反应，增强先天性微生物杀灭和清除，从而避免向慢性炎症过渡，抑制癌症进展。越来越多的证据表明，SPM不仅具有抗肿瘤能力，而且可以增强其他抗肿瘤治疗的效果。例如，低剂量的LXA4可以抑制OVC细胞、Hela细胞以及乳头状瘤的增殖和转移。此外，RvD1和RvD2通过减少TGF-β1诱导的EMT来预防A549的转移。RvD1还可诱导caspase-3，从而在体外增加胰腺导管腺癌细胞的凋亡。

SPM可以通过靶向免疫细胞发挥抗肿瘤作用。例如，LXA4异构体可以抑制中性粒细胞的浸润，减少促炎细胞因子的产生，包括TNF-α、IL-1β和IL-6，从而抑制小鼠结肠炎的严重程度。在荷瘤小鼠中，LXA4通过靶向产生IL-10的Breg细胞显著抑制肿瘤生长，并选择性地将M2-TAMs转化为M1表型，触发肿瘤细胞凋亡，从而减缓肿瘤进展。同样，观察到RvD1可增强胰腺导管腺癌中NK细胞的杀伤功能。

此外，据报道，SPM通过靶向癌前病变来预防肿瘤的发生。例如，RvE1可以提高生存率，促进结肠炎的消退。同样，最近也报道了MaR1对小鼠结肠炎的抑制作用。总之，SPM被证明在减轻肿瘤促进炎症、抑制肿瘤发展和进展以及增强抗肿瘤免疫方面发挥重要作用。

适应性免疫中的抑癌炎症

与APC类似，巨噬细胞和DC也可以桥接先天性和特异性免疫。它们可以识别肿瘤细胞抗原，并将其呈现给免疫系统的特殊成员，以激活肿瘤特异性T细胞，从而杀死和清除肿瘤细胞。适应性免疫在抗肿瘤免疫反应中起着最重要的作用。已经发现，CD4+ Th1细胞、活化的CD8⁺T细胞和γδT细胞通常参与免疫反应，并与肺癌患者的良好预后相关。尤其是，CTLs可识别肿瘤细胞的异常抗原，分泌颗粒酶和穿孔素以杀死肿瘤，并表达Fas-L，从而使它们与肿瘤细胞结合，促进其凋亡。

用肿瘤特异性T细胞进行治疗，大大改善了许多癌症患者的临床疗效。然而，许多患者并没有获得持久的益处。最近对小鼠和人类癌症的研究表明，肿瘤内T细胞表现出广泛的功能失调状态，这是由TME内发生的多方面抑制信号造成的。然而，癌症中T细胞的这种功能障碍可能被用来制定个性化策略，以恢复抗肿瘤免疫。举个例子就是，辅助性T细胞，它分泌细胞因子、招募和激活CTL以杀死肿瘤细胞。

Th1细胞是CD4效应T细胞的一个谱系，其特征是分泌IL-2、IFN-γ、TNF-α和淋巴毒素，主要负责激活和调节CTL的发育和持续性。例如，Th1细胞可释放IFN-γ，刺激分子的上调，如APC中的LMP2、LMP7、MECL、PA28和MHC I类，所有这些都有助于增加对CTL的抗原呈递。此外，Th1细胞还可以招募和激活肿瘤中的炎症细胞（巨噬细胞、DC、嗜酸性粒细胞和NK细胞），从而增强其清除细胞内微生物和向CD8+ CTL提供抗原的能力。此外，还发现Th1细胞通过释放细胞因子（如淋巴毒素）直接破坏肿瘤细胞，从而激活癌细胞表面的死亡受体。此外，Th1细胞可以通过MHC-II类分子直接与肿瘤细胞相互作用。

B细胞和体液免疫已被证明可通过其他机制调节抗肿瘤免疫，如通过表达细胞因子，如IL-10或IL-35，通过NK细胞诱导抗体介导的细胞毒性，或通过激活C5a或C3a补体系统成分，这些补体系统成分可激活或抑制抗肿瘤免疫。然而，不同B细胞类型显示其免疫抑制作用的方式仍不清楚。

一些研究表明，B细胞可能由于其免疫抑制亚型而发挥促肿瘤作用。例如，在肺癌的各个阶段都检测到了肿瘤浸润性白细胞（TIBs）。据报道，TIBs的存在在不同的阶段和组织学亚型中有所不同，这表明B细胞在肺癌进展过程中起着关键作用。令人感兴趣的是，还发现活化的B细胞能够直接溶解肿瘤细胞。此外，TIBs通过分泌颗粒酶B和TRAIL对肝癌细胞具有细胞毒性。

在其中一项研究中，IFN-α和TLR激动剂刺激的B细胞产生了对黑色素瘤细胞系具有细胞毒性的功能性TRAIL。大量研究通过CD20免疫组织化学检查评估了TIL-B的功能。相应地，50%的这些研究报告CD20⁺TIBs对癌症的预后有积极影响，而其余的则显示出中性和消极影响。据报道，TIB的预后意义基本上与CD3⁺和CD8 ⁺T细胞的预后意义一致，TIB细胞的抗肿瘤活性通常更有效。最后，越来越多的证据支持TIB在抗肿瘤免疫中的积极作用，表明在未来的癌症免疫治疗中应考虑增强这些反应。

近年来，抗癌治疗引起的炎症被认为是TME的一种强有力的调节剂。几种传统的化疗药物（如蒽环类药物和奥沙利铂）和放射治疗可引起肿瘤细胞的免疫原性细胞死亡（ICD），并诱导死亡细胞分泌DAMP。随后，ICD诱导的DAMP激活DC介导的抗肿瘤T细胞反应。事实上，宿主免疫反应对于这些药物的治疗效果是不可或缺的。

化疗药物，也称为细胞毒性药物，通过作用于癌细胞增殖和存活所必需的关键细胞生物学事件而显示抗癌作用。此外，化疗可以激活免疫应答，增强效应T细胞的激活，破坏TME的免疫抑制途径。然而，化疗耐药性是限制治疗效果和影响临床结果的主要因素之一。

一些化疗药物引起炎症事件，在肿瘤血管生成、转移和治疗失败中起着关键作用。例如，顺铂是用于治疗多种实体瘤的最有效的抗癌药物之一。顺铂诱导的炎症通过多种机制介导，包括激活NF-κB、COX-2和TNF-α。此外，塞来昔布是一种特异性COX2抑制剂，可提高顺铂对宫颈癌细胞、膀胱癌和胃癌的抗肿瘤疗效。紫杉醇通过稳定微管诱导细胞凋亡，从而导致细胞停滞。紫杉醇给药可激活多种炎症因子和信号通路，如IL-1β、IL-8、IL-6和NF-Κb。

通过使用高剂量辐射杀死癌细胞和缩小肿瘤，放射治疗是癌症治疗的重要途径。超过一半的癌症患者在治疗期间接受放射治疗。辐射激活细胞因子、粘附分子、ROS/RNS和DAMP的互联网络，导致自我放大级联反应，产生促炎性TME，最终导致肿瘤细胞死亡。一方面，辐射引发的炎症会导致适应性抗原特异性免疫反应，并在放射治疗期间增加肿瘤-宿主串扰的另一个方面，这有助于癌症的治疗。

另一方面，放疗诱导的TME慢性炎症导致免疫抑制人群增加，如M2巨噬细胞、MDSC和Treg。例如，辐射可诱导IL-6/STAT3信号通路，从而促进肿瘤侵袭，促进治疗后肿瘤细胞的存活，从而产生抗药性。此外，通过siRNA沉默IL-6可抑制前列腺癌放疗后的肿瘤复发，并使肿瘤细胞对辐射敏感。越来越多的证据表明，TME是癌症免疫治疗的主要障碍之一，慢性炎症在肿瘤细胞增殖、血管生成和免疫抑制中起主要作用。免疫检查点阻断（ICB）和CAR-T疗法的副作用，如凝血障碍和“细胞因子风暴”，限制了它们在癌症治疗中的充分应用，表明减少这些有害的免疫治疗相关炎症将有利于癌症患者的预后。

然而，其他疗法引起的急性炎症可以提高免疫治疗的效果。例如，激活1型IFN反应，如重组IFN、CpG寡核苷酸和3′3′-Cgamp，可与免疫疗法协同提高抗癌疗效。此外，放疗可引发急性局部炎症，使肿瘤细胞对ICB疗法敏感。因此，某些疗法引发的急性炎症可使促肿瘤TME重新进入抗肿瘤免疫环境。然而，值得注意的是，慢性死亡/损伤诱导的炎症可能会促进肿瘤进展并导致对治疗的抵抗，这意味着治疗诱导的炎症是癌症的一把“双刃剑”。

了解免疫系统影响癌症发展和进展的方式一直是抗肿瘤治疗中最具挑战性的问题之一。如上所述，慢性炎症形成TME，从而促进肿瘤的发展和进展，而急性炎症反应可用于提高抗肿瘤治疗的效率。鉴于其在癌症发展、进展和治疗的抗肿瘤作用中的关键作用，控制炎症将为长期、多层次的肿瘤控制开辟新的可能性。

慢性炎症被认为是肿瘤发生和发展的特征之一，而治疗诱导的慢性炎症往往使残留癌细胞对后续治疗过程产生耐药性（例如化疗耐药性和放疗耐药性）。抗炎药已被证明对肿瘤的预防和治疗有效。然而，ICB和CAR-T疗法的副作用，如凝血障碍和“细胞因子风暴”限制了它们在癌症治疗中的充分应用，表明减少伴随免疫治疗的这些有害炎症反应将提高治疗效果。最近，一些限制炎性细胞及其产物的治疗策略已成功应用于临床或临床前肿瘤模型。例如，他汀类药物通过发挥抗炎和其他作用，显著降低了多种癌症的发病风险。类似地，IL-17A、IL-11或IL-22的抗体中和作用可在早期抑制结肠肿瘤的发生，而COXs抑制剂（如塞来昔布和阿司匹林）可损害肿瘤的生长和转移。

然而，并非所有炎症性疾病或持续感染都与癌症风险增加有关。一些炎症病例，如显示持续或反复炎症状态的过敏性疾病，甚至可能与癌症进展呈负相关。此外，尽管据报道ICB在某些实体瘤的治疗中表现出持久的疗效，但大多数癌症患者由于各种原因对治疗没有反应。浸润性炎症肿瘤被认为是“热”肿瘤，含有大量表达PD-1的浸润性细胞毒性淋巴细胞，通常对ICB反应良好。

相比之下，浸润性排除肿瘤的特征是沿着肿瘤肿块边缘聚集CTL，并且肿瘤核心缺乏浸润性CTL。这些肿瘤通常被认为是对ICB敏感性差的“冷”肿瘤。有人提出了几种有希望的策略来增强炎症浸润，这将有助于将感冒转变为“热”肿瘤，从而使其对ICB敏感。图4中作者详细讨论了调节癌相关炎症的靶向治疗方法。一方面，诱导炎症和调节免疫细胞激活将克服T细胞排斥，将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤，例如，由辐射或溶瘤病毒诱导的局部炎症可通过激活核酸感应胞质受体（CGA–STING或RLRs）促进先天免疫以及随后的I型干扰素应答。

此外，通过cGAS-STING、TLR激动剂、DC疫苗或注射GM-CSF促进DC成熟可诱导急性炎症反应和T淋巴细胞启动，从而促进肿瘤消退。另一方面，通过抗炎药（如阿司匹林）抑制慢性炎症，或通过促消退介质（SPM，如脂毒素、溶解素、保护素和maresins）加速炎症消退，也显示出抗癌治疗的总体生存效益。此外，通过阻断炎症途径限制免疫抑制细胞（如MDSC、Treg细胞、Breg细胞和M2-TAM）的浸润和功能是恢复免疫监测和促进抗肿瘤免疫的另一种方法。绿色代表增强这些癌症抑制炎症的因子，而红色代表阻断这些癌症促进炎症的因子，将有助于提高抗肿瘤治疗的效果。.

（图4）

非甾体抗炎药是一类主要抑制COX酶活性从而抑制前列腺素合成的药物。重要的是，非甾体抗炎药（包括阿司匹林、塞来昔布和布洛芬）的使用与降低癌症风险和死亡率有关。阿司匹林（Aspirin）是应用最广泛的抗炎药之一，根据多项临床和流行病学研究，已被确定为广谱癌症预防剂。此外，临床前和临床研究均证明塞来昔布在癌症治疗和预防中的作用具有良好的效果，结肠癌、乳腺癌、前列腺癌和头颈癌的疗效最好。然而，长期服用非甾体抗炎药可能导致副作用，包括粘膜损伤、出血、消化性溃疡和肠道炎症。因此，必须通过风险与效益分析来评估服用NASIDs类药物预防和/或治疗癌症的益处。

与阿司匹林类似，其他具有传统抗炎活性的药物已被重新用于癌症的预防或/和治疗。他汀类药物是一类通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶来降低血胆固醇浓度的化合物，在临床前研究中具有广泛的抗癌活性，包括抗血管生成和抗炎作用。然而，迄今为止，在一项随机对照试验中尚未证实他汀类药物的确切疗效。目前正在对不同肿瘤类型的患者进行多项试验，旨在评估他汀类药物的疗效（NCT：02161822、01821404）。

皮质类固醇是治疗许多慢性炎症性疾病最有效的抗炎药，也被证明具有抗癌活性。例如，地塞米松（DEX）预处理可提高胶质瘤、乳腺癌、肺癌和大肠癌异种移植或同基因实验肿瘤模型的化疗效果。临床试验表明，DEX联合卡非佐米和来那度胺明显提高复发性多发性骨髓瘤患者的无进展生存率。

通过减少促炎 AA 代谢物的产生，omega-3 脂肪酸减少了类二十烷酸的产生，类二十烷酸可以激活 AP-1 和 NF-kB 信号并促进血管生成。证据表明，在非裔美国人人群中，补充 omega-3 脂肪酸血浆中脂肪酸血浆水平较低，罹患CRC风险降低。多种天然产物如多酚能够调节 NF-κB、Wnt/β-catenin、PI3K/Akt 和 MAPKs 信号传导通路，并防止炎症的发生。作为抑制慢性炎症的调节剂来源，膳食多酚可作为化学预防剂抗癌，提高癌症的治疗效果。例如，姜黄素（diferuloylmethane）是一种活性成分在植物姜黄香料中，姜黄素的抗癌活性是与其抑制 NF-κB、MAPK、PI3K/Akt/mTOR、Wnt/β-catenin 和 JAK2/STAT3 信号通路有关。此外，白藜芦醇是一种天然多酚，具有抗衰老、心脏保护和癌症预防的作用，虽然它被开发成用于人类癌症预防或治疗药物之前需要进一步深入探索。

如上所述，尽管急性炎症诱导治疗有助于在治疗期间破坏癌细胞，但治疗过程中引起的慢性炎症（例如，IL-1β、IL-6、IL-8、COX2/PGE2、NFκB和DAMP）在促进治疗抵抗和癌症进展方面起着关键作用。科学家们假设，阻断慢性炎症可能会提高治疗效果，对癌症患者有利。例如，化疗药物和放疗都可以通过激活NF-κB信号在肿瘤和基质细胞中诱导IL-6表达，从而导致治疗抵抗。有证据表明，阻断IL-6或其下游信号通路可能提供治疗增强。

目前，一些旨在评估托昔单抗（人IL-6R特异性抗体）在化疗中的疗效的试验正在进行中。化疗/放疗后死亡的癌症细胞释放出许多DAMP。在TME中，DAMP可以作为免疫细胞上表达TLR的配体，并诱导细胞因子产生和T细胞活化。然而，肿瘤细胞释放的DAMP可直接激活肿瘤表达的TLR，从而诱导化疗耐药和转移。此外，TME中潮湿诱导的慢性炎症导致免疫抑制细胞浸润增加，如M2巨噬细胞、MDSC和Treg。因此，化疗/放疗后调节DAMP可减少过度炎症，从而产生免疫原性TME。简言之，将炎性TME与抗癌治疗（包括化疗、放疗和免疫治疗）相结合可能为抑制肿瘤生长并提高患者生存率提供更有效的策略。

有证据表明，化疗/放疗后，许多DAMP从死亡的细胞中释放出来。在TME中，DAMP可以作为免疫细胞表达TLR的配体，并诱导细胞因子产生和T细胞活化。然而，肿瘤细胞释放的DAMP可直接激活肿瘤表达的TLR，从而诱导化疗耐药性和转移。此外，TME中潮湿诱导的慢性炎症导致免疫抑制细胞浸润增加，如M2巨噬细胞、MDSC和Treg。因此，化疗/放疗后调节DAMP可以减少过度炎症，从而产生免疫原性TME。

炎症通常被视为先天性免疫的一个特征，它不同于适应性免疫，因为受体介导其激活和快速发作。一旦被PAMPs或DAMPs激活，MHC I类和II类、共刺激分子以及许多炎症趋化因子和细胞因子就会上调，通过不同的抗原受体吸引和启动T细胞进行激活。鉴于先天免疫反应在免疫和炎症中的关键作用，利用这些反应为长期、多层肿瘤控制开辟了新的可能性（图3）。

靶向肥大细胞

有令人信服的证据表明，免疫细胞网络中的肥大细胞与炎症和癌症有关。多项研究表明，肥大细胞可能通过增强肿瘤发生、血管生成和组织重塑，以及形成炎症微环境以逃避免疫，从而促进肿瘤进展。直到今天，已经开发出几种治疗策略，通过靶向肥大细胞来抑制肿瘤生长并提高免疫治疗的效果。例如，这些策略包括改变肥大细胞的数量，抑制其激活，以及预防炎症介质的影响。

减少肥大细胞的浸润数量是治疗炎症性疾病和癌症的一种很有希望的方法，因为肥大细胞的数量增加了。据报道，通过特异性诱导凋亡或阻断促进肥大细胞祖细胞招募、迁移、分化或存活的因子的作用，肿瘤浸润性肥大细胞的数量减少。干细胞因子（SCF-1）通过激活肥大细胞上表达的c-kit受体（CD117），已被确定为在生理条件下调节组织肥大细胞数量的最重要因素之一。

此外，在小鼠疾病模型中，肥大细胞祖细胞招募的几种介质，如CCR2、CCR3、CCR5、CCL2、CXCR2、IL4和CXCL12，也被认为对肥大细胞在受影响器官中的积累很重要。针对这些介质的阻断抗体已用于各种动物模型，以试图减少炎症性疾病中浸润的肥大细胞数量。重要的是，阻断这些信号也显示出强大的抗肿瘤作用。

有趣的是，已知肥大细胞表达大量激活和抑制受体，可利用这些受体干扰其激活。508最近，临床上使用了几种药物来治疗肥大细胞驱动的疾病，主要是过敏性疾病。这些药物包括色甘酸钠、奈多克罗米、洛德酰胺和组胺受体H1拮抗剂，如氮卓斯汀、酮替芬、奥洛帕定、比拉斯汀、地氯雷他定、鲁帕他定和依帕他定。然而，这些药物是否具有抗肿瘤作用仍不得而知。

肥大细胞脱颗粒是分泌颗粒释放炎症介质的过程，是炎症性病变或肿瘤的一贯特征。研究表明，PI3K在肥大细胞的生物学功能中起着关键作用，包括脱颗粒。特异性PI3K抑制剂LY294002治疗，或通过过度表达Δp85抑制PI3K可显著降低肥大细胞抗原诱导钙（Ca2）信号的脱颗粒。在Myc诱导的β细胞胰腺癌中，肥大细胞脱颗粒的干扰也显示出抑制肿瘤血管生成和进展。此外，IL-10通过抑制肥大细胞IgE受体的表达和信号传导来抑制肥大细胞的脱颗粒，而阻断IL-10可阻止肥大细胞祖细胞抗原诱导的招募到C57BL/6小鼠的肺部。

此外，研究发现使用色甘酸抑制肥大细胞脱颗粒的药理学抑制可显著抑制Myc诱导的胰岛肿瘤、实验性胰腺癌和甲状腺癌、前列腺癌、和胆管癌。总之，阻断肥大细胞脱颗粒被认为是减少炎症和改善抗肿瘤治疗的一种有希望的方法。据报道，肥大细胞通过刺激雌激素受体β（ERβ）在人类膀胱癌中发挥促肿瘤作用。据此，在膀胱癌小鼠模型中，选择性EBβ拮抗剂抑制肥大细胞促进肿瘤生长。

研究表明，肥大细胞在体内也能促进结肠癌的增殖，而注射Fcε-PE40嵌合毒素（已知可诱导肥大细胞凋亡）会导致体内结肠癌进展的倒退。另外，肥大细胞显示出显著的环氧化酶和脂氧化酶活性，并释放AA的炎症脂质代谢产物。在小鼠中，肥大细胞的主要环氧化酶产物为PGD2和PGE2，而主要的脂氧化酶产物为LTC4、LTD4和LTE3。尤其是LTB4，一种5-lypoxygenase的肥大细胞产物，已知是肥大细胞祖细胞的趋化剂。总的来说，这些发现表明肥大细胞及其介质值得作为不同类型癌症的治疗靶点加以重点考虑。

激活DC以摄取和呈递肿瘤抗原

DC是特异性APC，在先天性和适应性免疫反应之间起着信使的作用。然而，肿瘤细胞可以劫持DC，促进慢性炎症，阻止TAA的出现，从而加速肿瘤的发展。如今，调节DC的功能以改善癌症免疫治疗尤其令人感兴趣。

DC的成熟对于向T细胞提供共刺激信号至关重要。然而，尽管树突状细胞的成熟发生在TME内，但通常不足以诱导强大的免疫。绕过抑制途径或直接激活DC可触发T细胞反应，因此，DC的治疗靶向在组合方法中具有翻译潜力。DC的成熟对于启动Ag特异性T细胞反应非常重要。然而，TME还包含一个免疫抑制因子网络（如IL-6、M-CSF、PGE2和VEGF），可以抑制DC的浸润并抑制其抗肿瘤活性。因此，靶向这些免疫抑制途径可能改善TME中DC的募集、浸润和抗肿瘤活性。

例如，VEGF与不同类型癌症患者的不良预后相关，通过VEGFR-1和VEGFR-2的激活抑制DCSV的分化和成熟。此外，阻断VEGF信号显著增加癌症患者成熟DC的比例；因此，抑制VEGF途径已成为治疗癌症的一种受欢迎的方法。此外，高水平的IL-6（一种促炎细胞因子）与癌症患者DC的功能缺陷有关。IL-6诱导的DC抑制可被JAK2/STAT3抑制剂AG490阻断，表明促炎性IL-6/JAK/STAT3信号通路是癌症免疫治疗的一个有希望的靶点。

此外，由于结肠癌患者PGE2水平和COXs活性的升高及其与肿瘤大小和患者生存率的相关性，PGE2被认为是与结肠癌相关的主要前列腺素。据报道，PGE2导致DC与CD34前体的分化减少，并通过上调DC中吲哚胺2,3-脱氧酶（IDO1）的表达来介导DC耐受，从而导致Treg细胞的分化和DC抗原特异性刺激电位的抑制。此外，肿瘤源性CSF-1可以抑制造血祖细胞CD34向DC的分化，并诱导脐血单核细胞向耐受性DC的分化。

有证据表明，CSF-1驱动的DC分化的调节是通过PI3K依赖性途径介导的，延迟了单核细胞中半胱天冬酶的激活。因此，去除或阻断DC上的免疫抑制因子（如IL-6、M-CSF、PGE2、IL-10和VEGF）将通过招募和促进DC的成熟来提高抗肿瘤效率。

为了启动强大的抗原特异性抗肿瘤反应，一些针对DC激活的免疫刺激细胞因子被应用于治疗性疫苗的开发中。首先，GM-CSF被证明是一种有效的免疫佐剂，可诱导持久的抗肿瘤免疫。越来越多的证据表明，GM-CSF促进DC的激活，并增强T细胞对TAA的呈现。此外，研究表明，体外GM-CSF和IL-4治疗可导致小鼠骨髓衍生DC和人外周血单个核细胞（PBMC）单核细胞衍生DC的生成。

因此，这些发现加速了GM-CSF的临床应用。然而，临床试验表明，大剂量的GM-CSF会导致免疫抑制，这表明GM-CSF在癌症免疫治疗中的作用更为复杂。第二，观察到细胞因子Fms相关酪氨酸激酶3配体（FLT3L）通过其在DC前体上表达的FLT3受体激活信号，在DC的发育过程中是必不可少的。用重组FLT3L（rFLT3L）培养小鼠BM前体足以在体外生成DC。而且，在小鼠中施用rFLT3L导致常规DC和浆细胞样前DC在体内显著扩增，而基因切除FLT3L导致这些亚群显著减少。

通常，DC可以通过将PAMP或DAMP结合到专门的PRR，如TLR、c型凝集素受体、干扰素基因刺激因子（STING）、NOD样受体以及RIG-I和MDA5 DNA/RNA受体，识别来自入侵微生物和受损宿主细胞的各种“危险信号”。370越来越多的证据表明，激活某些先天性免疫信号通路，尤其是TLRs、RLRs和STING信号通路，可能是一种有前途的癌症免疫治疗方法。例如，Coley毒素和卡介苗受体2和TLR4激动剂已成为治疗几种癌症的常用治疗剂。

另外，还发现落叶松提取物（ELL）可能在BM衍生DC中启动TLR2和TLR4信号，诱导肿瘤特异性CTL激活以对抗癌症。根据这些发现，使用TLR配体和常规放疗/化疗的联合治疗，与单次应用相比，显示出更高的生长抑制效果，可能是一种有希望的癌症治疗策略。传统疗法通常导致肿瘤抗原的释放，随后被巨噬细胞和DC吞噬和呈现。

已知刺激TLRs可进一步促进DC的成熟、抗原提呈和肿瘤特异性CTL的启动，从而实现更有效的免疫治疗。同样，在OVC中使用合成双链RNA聚（I:C）诱导黑色素瘤分化相关基因5（MDA5）的激活导致HLA I类的表达、细胞因子（如CXCL10、IL-6和I型IFN）的释放和肿瘤细胞凋亡。这种MDA5介导的抗癌反应显示需要MDA5激活的肿瘤细胞的DC依赖性吞噬作用和随后产生的细胞因子（CXCL10和IFN-α），为增强肿瘤部位NK细胞的细胞溶解功能和IFN-γ分泌提供促炎环境。

与RLR信号类似，STING途径的激活导致产生IFN以诱导干扰素刺激的基因（ISG），以IFN依赖的方式促使细胞死亡。此外，STING信号可增强炎症细胞因子的表达和分泌，如干扰素、TNF-α和IL-6。因此，STING信号可直接触发肿瘤细胞死亡，并可能提供一种新的癌症治疗选择。因此，激活RLRs可以促进内源性NK或CD8⁺T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，为抗肿瘤免疫治疗提供了一条有前景的途径。

放射治疗是治疗各种原发性和转移性癌症的有效方法。除了直接破坏癌细胞外，已发现放疗还可诱导局部炎症，其中IFN-γ和ROS水平较高，而细胞毒性介质和DAMP水平较低。此外，辐射被证明通过依赖CD8+T细胞的DC启动诱导免疫原性细胞死亡来触发长期效应。

辐照诱导的DNA损伤可激活PRR，如环GMP-AMP合酶胞浆DNA传感器，该传感器可进一步激活STING，导致DC产生I型IFN反应，并促进抗肿瘤免疫。经典的NF-κB信号传导对于放射治疗诱导的抗肿瘤免疫反应是必要的。放疗与抗PD1治疗的联合应用显示出明显的副作用，在未放疗的继发肿瘤中肿瘤消退。通过诱导局部炎症和激活DC，放射治疗可能提供一种非药理学方法来改善免疫治疗的全身反应。

通过刺激肿瘤细胞杀伤T细胞和诱导记忆T细胞来预防癌症复发，使用DC疫苗进行免疫治疗可能是一种经批准的增强免疫反应的方法。这些程序将涉及自体DC的分离或体外生成和扩增，然后进行体外操作，包括诱导DC成熟和肿瘤抗原负载，最后将其重新融合到癌症患者体内。

在II期研究中，DC疫苗可诱导免疫反应，增加TIL的数量，并为至少一个亚群的患者提供总体生存益处。此外，注射包含抗原脉冲DC的DC疫苗可在体内诱导抗原特异性免疫反应，而仅可溶性抗原不能触发免疫。据报道，用携带肿瘤抗原的CDC接种疫苗可在体内与PD-1阻断剂协同作用。因此，将DC疫苗的应用与其他疗法相结合的策略将有可能提高抗癌疗效。

靶向肿瘤相关巨噬细胞

众所周知，TAM是多发性肿瘤中的主要浸润性炎症细胞，有助于形成免疫抑制环境。大量证据强调了大量浸润性TAM与肿瘤进展和治疗耐药性之间的相关性。因此，TAM是癌症治疗的诱人靶点，旨在减少促癌炎症和TAM协调的免疫抑制。迄今为止，以TAM为靶点的几种主要策略已用于治疗癌症和炎症性疾病：减少TAM的积聚，直接耗尽TAM，诱导M1巨噬细胞极化，增强巨噬细胞介导的吞噬作用。

靶向TAM的一种策略是抑制其募集或单核细胞/巨噬细胞浸润到肿瘤中。已知肿瘤细胞衍生的CCL2对几种肿瘤类型中单核细胞和TAM的募集和浸润至关重要，包括ESCC、CRC、HCC和乳腺癌。越来越多的证据表明，CCL2及其CCR2受体都与肿瘤的炎症和进展有关。阻断CCL2/CCR2通路可有效抑制TAM在实验肿瘤部位的积聚，并与化疗联合使用可提高疗效。例如，阻断CCL2/CCR2信号可抑制炎性单核细胞的募集、TAM的浸润和M2极化，抑制恶性生长和转移，减少术后复发，提高肝癌小鼠模型的生存率。

类似地，PF04136309联合FOLFIRINOX的CCR2靶向治疗对边缘可切除和局部晚期胰腺癌患者也有益处。此外，bindarit是一种抗炎性吲达唑衍生物，可抑制CCL2的合成，在前列腺癌、黑色素瘤和乳腺癌的肿瘤进展和转移中显示出潜在的抑制功能。重要的是，bindarit的抗肿瘤作用与其选择性干扰TAMs和MDSCs浸润的能力有关。综上所述，这些数据表明CCL2/CCR2通路可能是抑制TAM向炎症性和免疫抑制性TME招募的潜在候选途径。CCL5是一种炎症趋化因子，已知可促进参与免疫/炎症反应的巨噬细胞的迁移。

CCL5/CCR5轴通过TAM的招募及其向M2样表型的分化，与多种癌症（如胃癌（GC）、乳腺癌、多形性胶质母细胞瘤和CRC）的肿瘤发展或进展有关。Maraviroc是一种特异性CCR5拮抗剂，可减少乳腺癌、GC、胶质母细胞瘤和晚期CRC中单核细胞/巨噬细胞的浸润。因此，CCL5-CCR5轴可能是另一种可能阻止巨噬细胞募集的趋化因子途径。

此外，还发现CSF-1通过激活CSF-1R参与TAM向肿瘤环境的分化和募集。在各种癌症类型中，CSF1和CSF1R的高表达与不良预后相关，包括乳腺癌、胃癌和卵巢癌。值得注意的是，放化疗和激素治疗显示出上调CSF-1局部表达的不良影响。新的数据表明，阻断CSF-1/CSF-1R信号可以阻止TAM的贩运，从而在临床试验中为癌症患者带来有意义的临床益处。例如，emactuzumab，一种抑制CSF-1受体（CSF-1R）激活的人源化单克隆抗体（RG7155），可降低巨噬细胞密度，并增加肿瘤中CD8:CD4 T细胞的比率。

GW2580，一种选择性CSF-1R抑制剂，已被证明可减少卵巢癌小鼠模型中巨噬细胞的浸润和腹水的体积。此外，GW2580联合化疗显示出协同效应。GS-1101是PI3Kp110δ激酶的特异性抑制剂，其激活对CSF-1触发的TAM浸润至关重要。此外，GS-1101抑制CSF-1诱导的TAMs扩散和侵袭能力。这些发现表明，靶向CSF-1/CSF-1R信号可以清除TAM，从而产生抗肿瘤免疫反应。

选择性消除TME中的TAM也被探索用于癌症治疗。在肿瘤环境中消耗TAM的一个有吸引力的策略是诱导其凋亡。几种化合物（如唑来膦酸盐、氯膦酸盐和trabectedin）和细菌病原体已被证明可触发巨噬细胞凋亡。双膦酸盐是几种骨骼疾病的主要药物，已用于消耗巨噬细胞和TAM。在结构上，双膦酸盐是焦磷酸盐的化学稳定衍生物，其中P-O-P键被P-C-P键取代。脂质体包裹的双膦酸盐（例如，唑来膦酸或氯屈酸盐负载的脂质体）已广泛应用于小鼠肿瘤模型中TAM的去除，从而显著降低肿瘤生长和转移。此外，双膦酸盐或其与其他抗肿瘤疗法的联合治疗显著降低了乳腺癌和前列腺癌的复发率和总体死亡率。

作为第一种被批准用于治疗软组织肉瘤和卵巢癌的海洋源性抗肿瘤药物，trabectedin还被发现抑制TME中巨噬细胞的聚集和TAM中炎症介质的产生，如IL-6、CCL2、CXCL8、血管生成素2和VEGF。而且，由于TRAIL受体在单核细胞/巨噬细胞中的表达比在中性粒细胞和淋巴细胞中的表达更高，trabectedin被证明能特异性激活单核细胞/巨噬细胞中的caspase-8依赖性凋亡。在几种类型的癌症（如乳腺癌和肉瘤）中，trabectedin降低TAM的密度，并抑制体内肿瘤生长。最近，研究表明，trabectedin对TAMs积累和TAMs产生炎症介质的抑制作用有助于其抗肿瘤活性，尤其是在炎症相关癌症中。

作为一种细菌病原体，福氏志贺氏菌能特异性诱导巨噬细胞凋亡。为了评估志贺氏菌诱导的巨噬细胞耗竭在体内实现肿瘤消退的有效性，Galmbacher等人开发了一种减毒菌株S.flexneri，称为M90TΔaroA。有趣的是，注射M90TΔaroA导致TAMs的caspase-1依赖性凋亡，并显著减少转基因MMTV-HER-2小鼠的肿瘤。

此外，TAMs的缺失与肿瘤完全消退相关，这表明细菌病原体可能是TAMs靶向治疗炎症和抗肿瘤的潜在武器。巨噬细胞的极化已被证明对炎症和TME有着深远的影响，巨噬细胞从促肿瘤表型（M2）复极为细胞毒性抗肿瘤效应物（M1），改善了TME。通常，巨噬细胞的M1极化可通过单独使用病原体衍生的LPS或与Th1细胞因子（如IFN-γ和GM-CSF）结合来获得，而IL-10、TGF-β和PGE2有助于M2表型，并与抑制炎症和抗肿瘤活性相关。

几十年前，壁酰三肽磷脂酰乙醇胺（MTP-PE）的膀胱内接种被应用于膀胱癌的治疗，目的是激活细胞毒性巨噬细胞对抗肿瘤细胞。606此外，已知LPS刺激TLR信号可触发NF-κB向细胞核的移位，并产生炎症细胞因子，如IL-1β、IL-6、IL-12、IL-23和TNF-α。

干扰素-γ是一种原型细胞因子，可诱导巨噬细胞的M1极化、抗菌和抗肿瘤作用，以及增强抗原处理和呈递途径。在暴露于IFN-γ后，巨噬细胞显示出通过直接和间接机制为诱导NF-kB途径做好准备。最近，重组干扰素-γ对癌细胞显示出抗增殖、抗血管生成和促凋亡作用，还有抗炎作用。因此，IFN-γ已被用于多种恶性肿瘤的临床治疗，包括膀胱癌、大肠癌、卵巢癌和成人T细胞白血病。

一般来说，IFN-γ被认为是抗肿瘤免疫疗法临床疗效的必要条件。最近，人们探索了一种通过激活CD40共刺激分子来重新诱导巨噬细胞的替代方法。临床前实验表明，CP870,893是一种激动性抗CD40抗体，可将TAM转换为M1样表型，并赋予其抗原呈递能力，从而重建免疫监测和肿瘤生长阻滞。多项I期试验表明，CP-870,893联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌患者有部分疗效。这些发现表明，CD40途径可以通过靶向参与免疫调节的TAM，在治疗上逆转免疫抑制。

STAT3转录因子是巨噬细胞以及其他免疫细胞炎症反应的关键调节因子。证据表明，肿瘤分泌的乳酸通过激活ERK/STAT3信号通路诱导巨噬细胞M2极化，从而促进乳腺癌的进展。同样，据报道，IL-6/STAT3途径的激活可加速HCCVIA的进展，从而改变巨噬细胞的M1/M2极化。据报道，阻断STAT3信号是白藜芦醇抗增殖和抗炎特性的一部分。此外，二甲双胍通过AMP活化蛋白激酶（AMPK）介导的STAT3去磷酸化抑制单核细胞向巨噬细胞的分化。这些数据表明，STAT3信号抑制剂的抗炎和抗肿瘤特性与巨噬细胞的M1/M2极化有关。

具有胶原结构的清道夫受体巨噬细胞受体（MARCO）主要表达于巨噬细胞或DC上，通过识别PAMP调节对细菌病原体的炎症反应。最近越来越多的证据表明，MARCO在调节巨噬细胞极化方面也起着重要作用。例如，已知MARCO是石棉的初始信号受体，将肺泡巨噬细胞极化为促纤维化M2表型。研究发现，在小鼠肿瘤模型和人类癌症的TME中，MARCO在M2-TAMs上也高表达，并具有免疫抑制基因特征。使用抗体阻断MARCO可减少肿瘤生长和抑制转移，并转换为巨噬细胞的M1表型。值得注意的是，MARCO也可以作为重塑TAM的可行目标。

与其他CSF-1R抑制剂不同，BZL945除了在临床前小鼠模型中耗尽TAM并抑制胶质瘤的进展外，还被证明可诱导TAM向M1表型发展。施用聚乙烯亚胺包覆的超顺磁性氧化铁纳米颗粒（EI-SPION）可通过抑制Src和cortactin的磷酸化来抑制巨噬细胞的M2极化。此外，通过下调胎盘生长因子（PlGF），宿主产生了富含组氨酸的糖蛋白（HRG），使TAM从M2型变为M1型，从而减少肿瘤生长和转移，并改善化疗效果。

巨噬细胞介导的吞噬作用是活化巨噬细胞抗肿瘤作用的关键过程。当吞噬细胞与癌细胞上高度表达的CD47相互作用时，观察到巨噬细胞和DC上表达的信号调节蛋白α（SIRPα）可触发一系列抑制吞噬作用的事件。因此，CD47似乎是一种“don’t eat me”信号和髓系特异性免疫检查点。目前，发现对抗CD47-SIRPα相互作用的抗体可诱导肿瘤细胞的抗体依赖性细胞吞噬（ADCP），并引发肿瘤特异性T 细胞反应。

目前，针对CD47-SIRPα相互作用的几种抗体（如Hu5F9-G4、TTI-621、CC-90002和ALX-148）正在进行固体和血液恶性肿瘤的临床试验。此外，CD24以OVC或三重阴性表达据报道，乳腺癌通过与TAMs的唾液酸结合Ig样凝集素10（Siglec-10）抑制性受体相互作用，促进免疫逃避。阻断CD24-Siglec-10相互作用显著增强了所有表达CD24的人类肿瘤的吞噬功能，更清楚地表明CD24信号可能是癌症免疫治疗的一个有希望的靶点。这些发现表明，靶向“don’t eat me”信号可以促进巨噬细胞介导的吞噬作用，从而产生抗肿瘤的天然免疫反应。

靶向骨髓源性抑制细胞

骨髓间充质干细胞是一个异质性的未成熟髓样细胞群体，具有抗炎作用和强大的免疫抑制活性，在TME中起着至关重要的作用。骨髓间充质干细胞的积累和激活已被证明与多种肿瘤的进展、转移和复发相关。此外，免疫治疗的效果与骨髓间充质干细胞密度和活性的增加呈负相关。因此，靶向MDSC可能成为克服肿瘤介导的免疫抑制和提高肿瘤免疫治疗效率的一种有希望的方法。骨髓间充质干细胞的调节是通过促进其分化为成熟的髓样细胞，从而抑制其发育、扩张和功能，并减少其数量来实现的。

众所周知，骨髓间充质干细胞的免疫抑制表型取决于其未成熟状态，迫使其分化为成熟的髓样细胞（如DC或巨噬细胞）将损害其抑制功能。已经证明，能够诱导骨髓间充质干细胞分化的药物包括维生素A和D、全反式维甲酸（ATRA）、IL-12、TLR9的激活、紫杉烷类、β-葡聚糖颗粒、肿瘤源性外质体的抑制以及非常小的蛋白脂质体。

尽管机制尚不清楚，但维生素A和D已被证明可促进骨髓间充质干细胞向成熟细胞分化。与富含维生素A的小鼠相比，缺乏维生素A的小鼠骨髓、脾脏和外周血中的骨髓间充质干细胞数量增加。在荷瘤小鼠和NSCLC患者中也观察到类似结果。此外，服用高剂量维生素D可减少未成熟髓样细胞的数量，并提高IL12和IFN-γ的水平，显示出抗肿瘤作用。

ATRA是一种维生素a衍生物，据报道可通过阻断癌症患者和荷瘤小鼠体内维甲酸信号的转导，导致骨髓间充质干细胞分化为DC和巨噬细胞。从机制上讲，ATRA通过激活ERK1/2通路，导致MDSCs中ROS水平降低。此外，体内给予ATRA可显著减少骨髓间充质干细胞的数量，同时增强CD4和CD8 T细胞介导的肿瘤特异性免疫反应。在小细胞肺癌患者中使用全反式维甲酸去除骨髓间充质干细胞，通过增加CD8 T细胞水平，显著提高了抗p53 DC疫苗的效率。在一项I/II期研究中，与单独接受伊普利单抗治疗的患者相比，在接受伊普利单抗治疗的黑色素瘤患者中，ATRA可显著降低MDSCs的免疫抑制功能，并增加CD8+T细胞的水平。

紫杉烷（如多西紫杉醇和紫杉醇）是一类化疗药物，据报道可促进癌症小鼠和人类骨髓间充质干细胞的分化。多西紫杉醇可减少荷瘤小鼠骨髓间充质干细胞的数量，降低其功能，而增加CD8 T细胞的活性。低剂量紫杉醇在体外以TLR4非依赖性方式促进骨髓间充质干细胞向DC分化。在一项II期研究中，用阿霉素和环磷酰胺治疗HER-2阴性乳腺癌的妇女，然后用多西紫杉醇治疗，显示出完全的反应和较低的循环MDSC水平。

此外，据报道，β-葡聚糖治疗可导致M-MDSCs在体外成熟，并抑制荷瘤小鼠的M-MDSCs活性，从而导致肿瘤进展延迟。迄今为止，已有多项正在进行或已完成的临床试验评估β-葡聚糖对癌症治疗的影响。此外，观察到富含蛋白质和核酸的肿瘤源性外质体可阻止未成熟骨髓髓样细胞成为成熟DC。使用二甲基阿米洛利抑制外质体的产生可提高环磷酰胺在体内的抗肿瘤功效。此外，发现非常小尺寸的蛋白脂质体，例如由脑膜炎奈瑟菌外膜囊泡和GM3神经节苷脂形成的纳米颗粒，可诱导DC的成熟和小鼠CD8 T细胞的抗肿瘤反应。这些研究表明，诱导癌症患者骨髓间充质干细胞分化可能会增强免疫治疗方法。

骨髓间充质干细胞的扩增和浸润依赖于多种信号通路，包括JAK/STAT、VEGF、CXCR2和COX2/PGE2。首先，STAT3是调节髓系细胞免疫抑制活性的主要转录因子，各种抑制剂阻断STAT3通路可减少G-MDSCs的数量。例如，草药衍生物姜黄素是STAT3信号的调节剂，被发现具有多种药理作用（例如抗炎、抗氧化和抗癌活性），并可减少肿瘤部位和荷瘤小鼠血液中的MDSC数量。661662抑制STAT3的siRNA通过降低Arg-1的表达，消除了MDSCs对CD8 T细胞功能的免疫抑制作用。然而，靶向STAT3的小分子抑制剂显示出有限的疗效和广泛的副作用。

另一种防止骨髓间充质干细胞扩张和浸润的策略是阻断TME中的局部信号，例如通过靶向VEGF。尽管VEGF可能通过多种机制促进肿瘤生长，包括血管生成和转移，但有证据表明，VEGF阻断剂的抗肿瘤作用与其抑制MDSCs有关。在转移性肾癌小鼠模型中，贝伐单抗中和VEGF可减少外周血中MDSCs的CD11b VEGFR1数量。临床研究进一步证实，贝伐单抗可减少转移性大肠癌患者、非小细胞肺癌患者和肾细胞癌患者的GMDSC数量，而增加成熟循环DC数量。

干细胞因子（SCF-1）在肿瘤细胞中高度表达，已被证明可促进骨髓间充质干细胞的发育和扩增。使用酪氨酸激酶抑制剂（如舒尼替尼、帕佐帕尼和索拉非尼）降低小鼠的SCF-1水平，可以抑制骨髓中的骨髓间充质干细胞的发育。用舒尼替尼药物阻断CSF-1也可减少肾细胞癌患者和肾细胞癌小鼠的骨髓间充质干细胞数量。此外，阻断CSF-1还能增加结肠癌和肺癌小鼠模型的抗肿瘤反应、肿瘤缩小和延长生存期。最近，有许多正在进行的临床试验评估酪氨酸激酶治疗中CSF-1的水平。

信号素4D（Semaphorin4D）是一种由多种恶性肿瘤产生的促血管生成细胞因子，已知可诱导单核细胞扩增骨髓间充质干细胞。临床研究表明，Sema4D的抗体中和破坏了MDSCs的扩张，这与细胞表型和肿瘤源性细胞因子向促炎和抗肿瘤环境的转变有关。在一期试验中，晚期实体瘤患者对以Sema4D为靶点的人源化IgG4单克隆抗体（VX15/2503）的治疗表现出良好的耐受性。这些结果表明，Sema4D可能是一个有希望的增强抗-HNSCC和其他上皮恶性肿瘤的致瘤性炎症反应。

已知CXCR1和CXCR2趋化因子受体可招募免疫抑制细胞，如MDSCs进入TME。据报道，使用抗CXCR2单克隆抗体阻断CXCR2趋化因子信号可阻断CXCR2介导的MDSCs肿瘤转运，并提高抗PD1治疗的疗效。抑制患者骨髓间充质干细胞浸润的其他方法包括GR-MD-02抑制半乳糖凝集素-3和CCX872抑制CCR2。总的来说，靶向与骨髓间充质干细胞扩增和浸润相关的细胞因子或趋化因子已被证明可显著提高抗肿瘤免疫治疗的疗效。

除了肿瘤源性细胞因子或趋化因子外，生物活性脂质PGE2还被认为可以促进患者和实验小鼠模型中骨髓间充质干细胞的扩增和浸润。在对阿霉素的反应中，已知PGE2由肿瘤细胞分泌，增加了MDSCs向TME的募集。.此外，已发现在大肠癌中，MDSCs中的受体介导蛋白激酶3（RIPK3）在PGE2的作用下下调，导致Arg-1表达增加，以及NF-κB介导的COX2上调，从而形成免疫抑制正反馈环。

塞来昔布是一种特异性COX2抑制剂，在间皮瘤小鼠模型中可阻止MDSC亚型的扩张并降低MDSC的功能，从而改善基于树突状细胞的免疫治疗。此外，靶向E型前列腺素受体（EPs）是抑制PGE2介导的骨髓间充质干细胞扩增的另一种有效方法。观察到E7046 EP4拮抗剂与靶向Treg细胞的药物组合可增加CD8 CTL与Treg的比率，并诱导MDSCs分化。此外，还发现COX2/PGE2信号传导有助于其他髓样细胞（如M2like巨噬细胞）的免疫抑制活性和PD-L1上调。

进一步发现，在临床前模型中，药物阻断COX2（塞来昔布或阿司匹林）与ICB治疗有协同作用。除此之外，TME中的许多可溶性因子，如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、G-CSF、M-CSF、TGF-β、TNF-α、S100A9、S100A8、IL-1β、IL-6和IL-10，也可刺激骨髓间充质干细胞的扩增和浸润。

MDSCs浸润TME后，利用氧化应激和营养物质耗竭等多种机制抑制效应细胞的功能。686氧化应激的调节被证明有利于控制MDSC介导的荷瘤小鼠免疫抑制。例如，由NO释放部分与非甾体抗炎药阿司匹林偶联生成的硝基阿司匹林已被证明具有清除活性氧和抑制促炎细胞因子释放、反馈抑制iNOS活性和抑制癌细胞增殖等特性。口服硝基阿司匹林可恢复荷瘤小鼠的免疫反应，并增加肿瘤抗原特异性T细胞的数量和功能。

此外，磷酸二酯酶-5抑制剂（PDE5）减弱了荷瘤小鼠体内Arg-1和iNOS的活性，减弱了骨髓间充质干细胞的抑制活性，导致肿瘤生长受到抑制，T细胞的浸润和活化程度增加。最近，另一种PDE5抑制剂他达拉非的试验显示对CD8⁺ 和CD4⁺ T细胞的激活有积极影响，并改善了转移性黑色素瘤患者的临床预后。

靶向肿瘤和骨髓间充质干细胞共有的信号通路中的关键分子，如AMPK、HIF-1α和PI3K，也正在积极研究中。据报道，二甲双胍对AMPKα和HIF-1α有广泛影响，它们对MDSCs中CD39和CD73的表达至关重要。此外，二甲双胍可直接降低CD73/CD39介导的骨髓间充质干细胞抑制功能。重要的是，二甲双胍改善了CD8 T细胞的功能，提高了OVC患者的总体生存率。.使用IPI-549以MDSCs上高表达的PI3Kγ为靶点的药理学研究表明，与免疫检查点阻断抗体联合使用是有益的。

靶向PI3Kγ促进CTL的疗效目前正在一期临床试验中评估。PI3K-δ是Treg细胞中一个已确定的关键信号分子，而在一项临床前研究中，PI3K-δ和PI3K-γ的双重抑制剂duvelisib已被证明可提高免疫检查点抗体的效力。Duvelisib在A20 B细胞淋巴瘤模型中与抗PD-1和抗OX40联合治疗时显示出协同抗肿瘤作用；这种效应与Treg细胞、M2巨噬细胞和MDSCs显著减少有关。

化疗药物利用多种机制快速破坏分裂细胞，包括骨髓间充质干细胞。除了肿瘤细胞凋亡外，一些细胞毒性抗癌药物，包括紫杉醇、阿霉素、trabectedin、吉西他滨、多西紫杉醇和5-Fu，据报道可通过耗尽骨髓间充质干细胞激活免疫系统。因此，针对MDSC特异性标记的抗体将是一种有效的MDSC耗尽方法。例如，抗Gr-1单抗增强了CD8 T细胞的功能，延缓了荷瘤小鼠的肿瘤进展，而抗Gr-1单抗在减少MDSCs方面的功效可能偏向于年轻小鼠。

此外，在一项临床试验中，DS-8273a，一种抗R2 TRAIL死亡受体的单克隆抗体，被证明在不影响晚期实体瘤患者的成熟髓样细胞和淋巴细胞的情况下选择性地耗尽MDSCs。利用竞争性肽噬菌体展示平台，成功鉴定出一种新的针对骨髓间充质干细胞的肽Fc融合重组蛋白。与对照组和Gr-1单抗治疗组相比，静脉注射该肽可完全清除体内血液、脾脏和肿瘤中的G-MDSCs和M-MDSCs，并抑制肿瘤异种移植生长。因此，针对骨髓间充质干细胞的治疗方法将为癌症免疫治疗，尤其是炎症相关癌症带来新的曙光。

靶向肿瘤相关中性粒细胞

在癌症中，中性粒细胞是浸润肿瘤组织的免疫细胞的核心成分。研究表明，TANs的积累与癌症患者的进展和不良预后相关，尤其是在HCC、ICC、HNC、NSCLC和RCC中。与TAM相似，TAN也分为N1抗肿瘤亚群和N2促肿瘤亚群，中性粒细胞极化影响它们在TME中的作用。肿瘤相关N2中性粒细胞以CXCR4、VEGF和B/MMP9明胶酶的高表达为特征，已知其具有促肿瘤活性。中性粒细胞靶向制剂目前正在开发用于治疗炎症或自身免疫性疾病。2越来越多的证据表明，在肿瘤进化过程中，中性粒细胞可能调节先天性和适应性免疫系统。因此，鞣质可能成为抗癌治疗的一个有希望的靶点。

据报道，TME内显著的免疫抑制性TGF-β细胞因子可诱导具有肿瘤前体N2表型的TAN群体，抑制中性粒细胞的细胞毒性并限制其进入肿瘤。335704TGF-β在原发性肿瘤和转移性肿瘤中都很丰富，这些部位的中性粒细胞毒性不明显，但表现出促肿瘤功能。在小鼠肿瘤模型中，使用SM16 TGF-β受体抑制剂或抗TGF-β抗体阻断TGF-β信号，可增强细胞毒性N1中性粒细胞在肿瘤部位的募集，并激活CD8⁺T细胞，导致肿瘤生长衰退。

除此之外，最近的研究表明，抑制TGF-β可以作为诱导CD8⁺T细胞浸润改进免疫治疗的一种有希望的策略。在I/II期试验中，GC1008（fresolimumab，一种人类抗TGFβ药物）的服用初步证明，在晚期恶性黑色素瘤、肾细胞癌、胸膜间皮瘤以及乳腺癌患者中具有抗肿瘤活性和可接受的安全性。

同样，TGFβ受体I的小分子选择性抑制剂galunisertib与索拉非尼的联合治疗在肝癌患者中显示出可接受的安全性和延长的总体生存期。另外的临床试验表明，加鲁昔单抗增强了其他药物的抗肿瘤免疫力，如吉西他滨、nivolumab（抗PD1）和durvalumab（抗PD-L1）对多种转移性癌症，包括HCC、乳腺癌和胰腺癌的抗肿瘤免疫力。

I型干扰素最初被确定具有抗病毒功能，现已发现其具有与TGF-β相反的N1促进作用。通过激活各种免疫细胞，包括中性粒细胞、T细胞、NK细胞、DC和巨噬细胞，I型干扰素显示出强大的抗肿瘤功能和炎症调节活性。例如，I型IFN缺乏可导致更高的转移负荷，并大量积聚N2 TAN，其特征是转移前小鼠模型的肺中高表达促转移蛋白（例如S100A8、S100A9、VEGF和MMP9）。

相比之下，与未经治疗的患者相比，I型干扰素治疗患者的中性粒细胞数量显著减少。除了抑制促血管生成因子（如VEGF和MMP9）的表达外，IFN-β还增强了肿瘤部位中性粒细胞的募集及其寿命，从而抑制肿瘤生长。因此，增强TME处IFN的活性可促进中性粒细胞的抗肿瘤细胞毒性，并可被视为抗肿瘤免疫治疗的一种额外策略。

粒细胞集落刺激因子（G-CSF）是一种有效的生长因子，可刺激祖细胞中性粒细胞的生物合成，并促进中性粒细胞从骨髓向血液循环的转运。更重要的是，据报道，阻断G-CSF不仅会导致中性粒细胞数量减少，而且还会导致以ROS水平降低和Rb1表达增加为特征的表型改变。因此，肿瘤源性G-CSF负责TME中TAN的发育和活性，为限制免疫抑制TAN提供了一个有希望的靶点。许多研究表明，抑制G-CSF在提高抗癌疗效方面具有潜在的有益作用。例如，在大肠癌小鼠模型中，抗G-CSF治疗还可以通过激活NK细胞、产生IL12的巨噬细胞以及CD4⁺和CD8⁺ T细胞诱导抗肿瘤免疫。

已知CXCR2轴可增强中性粒细胞从BM向血液和TME的外排，从而促进肿瘤进展和转移。通过敲除CXCR2的关键配体CXCL3或用SX-682治疗小鼠来抑制CXCR2信号，可减少TAN的招募，并增强对抗PD1治疗的反应。此外，CXCL12/CXCR4轴也被证明是骨髓中性粒细胞的关键滞留信号。使用普莱克斯阻断CXCR4信号传导抑制中性粒细胞浸润TME，并改善CRC小鼠模型中的抗血管生成治疗。越来越多的研究表明CXCR4阻断剂在减少免疫抑制和促进免疫治疗反应方面的潜力。

肝细胞生长因子受体（HGF-R）已成为肿瘤免疫和免疫治疗反应中中性粒细胞的重要调节因子。重要的是，转移性黑色素瘤患者血液中高水平的HGF与中性粒细胞数量增加和ICB治疗不良反应相关。卡博坦尼（一种靶向HGF-R、VEGFR2、RET和AXL的抑制剂）对免疫抑制性TAN的抑制，使同基因大肠癌小鼠模型的免疫治疗增敏。此外，卡博坦尼可导致抗肿瘤CXCR4中性粒细胞浸润，而中性粒细胞趋化因子，如CXCL12和高迁移率族框1（HMGB1）的上调表明HGF-R阻断剂可将中性粒细胞从促瘤N2转化为抑瘤N1表型。

激活NK细胞

最近的研究强调了一个事实，即NK细胞的细胞毒性活性低的患者癌症的发病率较高，这表明NK细胞干扰了肿瘤的发生。NK细胞对多种肿瘤细胞具有细胞毒性，但在TME中，Treg细胞、M2巨噬细胞和MDSC可通过一系列机制抑制NK细胞的激活和抗肿瘤活性，如分泌免疫抑制产物或干扰复杂受体阵列。例如，活化的血小板可以直接抑制NK细胞，而细胞因子和代谢物，包括TGF-β、腺苷、PGE2、IDO等，可以直接抑制NK细胞的成熟、增殖和功能。一些激活T细胞细胞毒性免疫疗法、基于抗体和基于酪氨酸激酶抑制剂的免疫疗法的临床反应显示与NK细胞的激活呈正相关。一般来说，克服免疫抑制TME以恢复NK细胞的功能是癌症治疗的潜在治疗选择。

NK细胞表达多种激活和抑制受体，这些受体可被抗体和可溶性配体靶向，以增强NK细胞的活性。在感染期间，NK细胞的激活被证明是由多种促炎细胞因子触发的，如IL-2、IL-12、IL-15、IL-18、IIFN型（IFN-α和IFN-β）和IFN-γ。IL-15在调节NK细胞的发育和激活中起着重要作用。在非霍奇金淋巴瘤患者中，自体外周血造血干细胞移植（APHSCT）后高浓度的血清IL-15与更好的生存率相关。

此外，全身注射重组IL15可刺激NK细胞的活性。在转移性恶性肿瘤患者的一期临床试验中，施用重组IL-15可诱导NK细胞增殖，并显著增加其数量。此外，在单倍体相合干细胞移植后，IL-15刺激的NK细胞输注显示在6例儿童实体难治性肿瘤患者中有4例出现临床反应。此外，暴露于IL-2刺激来自激活NK细胞受体的信号。一项评价利妥昔单抗联合IL-2治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤的I期临床试验表明，在利妥昔单抗治疗中添加IL-2是安全的，并导致NK细胞聚集和ADCC活性，与更好的反应相关。

I型干扰素也可以通过激活NK细胞的受体来预激活NK细胞。据报道，周期性GMP-AMP是一种第二信使，可激活STING衔接蛋白，刺激IFN-β的产生，并导致NK细胞的细胞毒性启动。此外，已知溶瘤病毒能够通过激活NK细胞和T细胞触发免疫细胞的招募并诱导抗癌反应，从而选择性地杀死癌细胞。在临床前模型中，使用溶瘤新城疫病毒（NDV）局部治疗可诱导远处肿瘤的炎症免疫浸润，使其通过激活NK和T细胞。

破坏免疫抑制是在TME中诱导NK细胞的另一种策略。已知实体瘤的抑制因子由免疫抑制分子的复杂组成，如TGF-β、IL-10、IDO、PGE2、VEGF、iNOS和ROS，这些免疫抑制分子由调节性免疫细胞（如Treg细胞、MDSCs和M2 TAMs）以及肿瘤细胞自身产生。这些因素产生慢性炎症和免疫抑制性TME，加速肿瘤进展。此外，PD-1和CTLA-4免疫检查点、淋巴细胞激活基因3蛋白（LAG3）和T细胞免疫球蛋白粘蛋白-3（TIM3）在某些类型的NK细胞中表达，其配体可能参与抑制NK抗肿瘤反应；因此，阻断与检查点抑制剂的相互作用可提高NK细胞的活性。

杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）是结合人类白细胞抗原（HLA）I类受体的抑制性受体中多态性最强的。因此，目前正在临床试验中测试使用抗KIR阻断抗体（lirilumab）阻断KIR。据报道，在小鼠模型中，抑制NK细胞中的TAM酪氨酸激酶受体（如酪氨酸3、Axl和Mer）可以增强NK细胞的抗转移潜能。747在人类中，CD96主要在NK细胞、CD8和CD4 T细胞中表达。因此，Cd96^(−/−) 小鼠对LPS有高度炎症反应，对3′-甲基胆蒽（MCA）诱发的癌变和肺转移有抵抗力。

重要的是，使用抗Cd96抗体或基因敲除阻断Cd96可以改善小鼠NK细胞的功能。据报道，经曲妥珠单抗治疗后，NK细胞被激活，在HER2表达乳腺癌的女性外周血中表达共刺激性CD137受体。CD137特异性激动剂单克隆抗体增强曲妥珠单抗介导的NK细胞细胞因子分泌和NK细胞介导的细胞毒性。此外，NKG-2A是一种细胞浆内酪氨酸基抑制基序（ITIMs）受体，在NK和T细胞上均有表达。阻断NKG2A抑制性受体的表达可增强NK和CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫。

应该注意的是，由于假定的自身配体的慢性刺激，NK细胞在TME中往往变得无能，而与自身MHC结合的抑制性受体并不能减轻这种刺激。与T细胞相似，NK细胞也可以在体外重新激活，用于过继细胞转移治疗……

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急性炎症是对有害刺激的最初反应，炎症因子的持续存在可能诱发慢性炎症。先天性免疫细胞（内皮细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞、NK细胞和DC）和适应性免疫细胞（T细胞和B细胞），以及促炎因子（血管活性胺、血管活性肽、补体片段和一些细胞因子，如IL-1、IL-6、IL-15、IL-17、IL-23、TNF-α和IFN-γ）对炎症的发生很重要。此外，趋化因子（CCL2、CXCL12）是炎症区域炎症细胞募集所必需的。

然而，抗炎细胞（M2巨噬细胞、Th2、Tregs和MDSC）、一些细胞因子（IL-4、IL-10、IL-13和TGF-β）和SPM（LTA4、LXA4、LXB4、脂蛋白、RvE、RvD、MaR1、MaR2、DHPA、PCTR1和保护蛋白D1）参与炎症的消退。炎症对大多数癌症的影响是双向的，癌症也会影响炎症的过程。正常情况下，免疫系统识别并清除病原体和肿瘤细胞，从而抑制肿瘤生长。然而，在慢性炎症期间，炎症细胞和细胞因子可能作为肿瘤促进剂影响细胞存活、增殖、侵袭和血管生成。

基于炎症与肿瘤的密切关系，靶向炎症是改善抗癌治疗的重要途径。癌症治疗的炎症靶向性有两个方面。激活抗癌免疫细胞（如树突状细胞、NK细胞、NKT细胞、CTL、Th1细胞和B细胞）可以提高免疫系统的抗癌能力。同时，抑制促癌免疫细胞（例如肥大细胞、TAM、MDSCs、TAN、嗜酸性粒细胞、Th2细胞、Th17细胞、Treg细胞和Breg细胞）或通过靶向关键信号通路将其极化转化为抗肿瘤类型可阻止免疫抑制效应和癌症进展。

例如，切除MDSC中的未折叠蛋白反应介质PERK可以逆转其促肿瘤作用并诱导抗肿瘤T细胞。此外，肠道微生物群在炎症和癌症中也起着重要作用，尤其是在IBD和CRC之间。已知微生物可直接或间接（通过其代谢产物，如多糖β-葡聚糖、LPS、脱氧胆酸（DCA）、短链脂肪酸（SCFA）、丁酸和丙酸）影响免疫细胞（如M2TAMs、TANs、Treg细胞、DC和CD8 IFN-γT细胞）的分化和功能，可能改变它们对肿瘤的影响。肠道微生物群是治疗炎症相关癌症的有希望的靶点，粪便微生物群移植（FMT）正成为改善肠道微生物群的有效方法。

尽管针对固有免疫和适应性免疫的炎症抑制在癌症治疗的临床领域取得了显著的成就，但仍存在一些障碍和挑战。癌症治疗引起的炎症通常会使残留的癌细胞对随后的治疗过程产生抵抗，从而促进癌症的进展。例如，检查点抗体的Fc段可能导致ADCC和CDC。研究表明，伊普利单抗（抗CTLA-4）可促进结肠炎和垂体炎，而抗PD-1治疗可提高甲状腺炎、肺炎和糖尿病的发病率。

此外，CAR-T治疗可能导致“细胞因子风暴”，CAR-T细胞的持续性不足导致癌症的高复发率。因此，抗炎策略与癌症治疗相结合在一些临床病例和体内实验中提高了抗癌效果，如COX-2抑制剂、NSAIDs、LOX抑制剂和他汀类药物。精确药物，也称为个性化药物，在抗肿瘤过程中，癌症患者的不同炎症反应也应考虑，并采取针对炎症的个性化治疗策略。

正如我们强调的炎症与癌症相互作用的几种机制一样，炎症靶向癌症治疗的本质是促进抑癌炎症和抑制促癌炎症，而治疗的最大困难是维持炎症的平衡。除上述靶点外，还有许多分子参与炎症和癌症的调节，如肠道微生物群及其代谢产物。此外，针对炎症的抗肿瘤治疗应纳入精确治疗。然而，将这些理论应用于临床癌症治疗还有很长的路要走。此外，大量研究将继续有助于加强炎症靶向癌症治疗的理论基础，不断更新该领域。

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