高分综述：房颤也有靶向治疗？NLRP3炎症小体是重要靶标

2022-07-30 10:07

心房颤动（房颤）是最常见的一种持续性心律失常，可导致与痴呆、心力衰竭和卒中相关的发病率和死亡率增加。目前，房颤的治疗主要集中在卒中预防和以患者为中心的症状指导的心率和节律控制，在此基础上结合并发症管理和生活方式调整。然而，房颤具有复杂性和进展性，且治疗无效率高、复发率高，使得房颤的预防和治疗成为难点。

基础研究的进展是寻找治疗和预防房颤新靶点的关键。其中，核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体与多种类型的房颤的发生和发展密切相关。本综述旨在揭示NLRP3炎症小体通路在房颤发病机制中的作用，并总结了潜在的靶向治疗方案。

要点一览：

心房肌细胞中的NLRP3炎症小体激活是一种潜在的房颤发病机制。

高血压、肥胖、糖尿病和肠道菌群失调等代谢性疾病和心血管疾病会激活心房心肌细胞中的NLRP3炎症小体和其他炎性细胞因子，导致心房病变并促进房颤的发生和发展。

心房免疫细胞（如巨噬细胞）中的NLRP3炎症小体激活可导致房颤进展。

图1 NLRP3炎症小体与房颤进展

注：IL-1β，白细胞介素1β；IL-R1，白细胞介素-1受体。

炎症小体是什么？

炎症小体是一种蛋白质复合物，可感知胞内的病原体。病原体的分子模式，包括肽聚糖、脂磷壁酸和脂多糖可引起炎症反应。许多免疫和非免疫细胞利用炎症小体激活抗炎细胞因子以避免损伤或感染。迄今为止，已发现10种炎症小体亚型，包括干扰素诱导蛋白16（IFI16）、AIM2、NLRP12、NLRP6、NLRC4、NLRP3、NLRP2和NLRP1。其中，NLRP3炎症小体在炎症小体通路和多种疾病（包括房颤）的发病机制中起到了重要作用，近十年来受到广泛关注。

NLRP3炎症小体的激活

目前已经明确NLRP3 炎症小体的激活由两个关键步骤介导：初始化（Priming）和激活组装（Triggering）。在初始化过程中，IL-1β和TNF-α结合其相应的受体，从而启动信号通路并激活NF-κB。NF-κB的核定位引起促炎基因反式激活，包括pro-IL-18、pro-IL-1β和NLRP3，以及IFN-β和CASP11。TLR4和IFNAR信号的激活也会导致NF-κB激活，如图2所示。

图2 NLRP3炎症小体初始化

注：CASP11，caspase11；IFN，干扰素；IFNAR，I 型干扰素受体；IL，白细胞介素；LPS，脂多糖；LLR，富含亮氨酸重复序列；MDP，胞壁酰二肽；NF-κB，核因子κB；NLRP3， NLR家族含pyrin结构域3；NOD2，核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2；PYD，pyrin结构域；TNF，肿瘤坏死因子；TLR，toll 样受体；TNFR，肿瘤坏死因子受体。

在激活组装过程中，K+、Ca2+和Cl-通道参与了NLRP3炎症小体的激活。细胞内Ca2+浓度增加可激活Ca2+感应元件，如 CaN（钙调神经磷酸酶）和CaMKII，进而激活和磷酸化RYR2和PLB，从而促进SR的Ca2+释放和再摄取。线粒体ROS和RNS的产生也会导致CaMKII、RYR2、PLB和DNA氧化激活。此外，高尔基体中的PtdIns4P有助于激活NLRP3炎症小体。在NLRP3炎症小体形成后，CASP1被激活，导致促炎细胞因子（如IL-18和 IL-1β）的裂解和活化，这也是房颤的潜在发病机制（如图3所示）。

图3 NLRP3炎症小体的激活组装

注：AF，房颤；ASC，凋亡相关斑点样蛋白；CLIC，氯离子胞内通道；GlcNAc，N-乙酰氨基葡萄糖；GSDMD，gasdermin-D；MLKL，混合谱系激酶结构域样蛋白；P2X7，嘌呤能受体P2X7；PLB，受磷蛋白；PtdIns4P，磷脂酰肌醇-4-磷酸；RIP3，受体相互作用丝氨酸/苏氨酸激酶3；RNS，活性氮；ROS，活性氧；RYR2，兰尼碱受体2；SR，肌浆网；其他缩略语如图2所示。

房颤中的炎症小体通路

NLRP3炎症小体的持续激活与多种心脏疾病有关，可见于阵发性房颤、慢性房颤和术后房颤。NLRP3基因的A350V突变可促进NLRP3炎症小体的形成和激活。动物实验发现，NLRP3炎症小体激活与小鼠心肌细胞肌浆网Ca2+异常释放、心房肥大和有效不应期缩短有关。

靶向NLRP3炎症小体的治疗

在许多炎症性疾病中，靶向NLRP3炎症小体的药物显示出了一定程度的治疗前景。目前，尚无NLRP3拮抗剂获批用于临床治疗，下文主要总结了靶向NLRP3炎症小体通路的潜在药物（如图4所示）。

图4 靶向NLRP3炎症小体的潜在药物和靶点

注：1RA，白细胞介素-1受体拮抗剂；IL-18BP，白细胞介素18结合蛋白；IL-BHB，β-羟基丁酸酯；MNS，3,4-亚甲基二氧基-β-硝基苯乙烯，其他缩略语见图2和图3。

1.抑制转录/翻译后修饰

抑制TLR诱导的NLRP3上调是抑制NLRP3炎性小体激活和下游细胞信号传导的方法之一。然而，该疗法缺乏特异性，可导致脱靶效应。针对白细胞介素1受体相关激酶4 （IRAK4）——一种介导TLR诱导的NF-κB活化的激酶——的药物正在研发中。虽然此类药物可用于抑制NLRP3炎性小体活化，但可能无法作为NLRP3的选择性阻滞剂。

调节NLRP3翻译后修饰是抑制NLRP3炎性小体的另一种策略。NLRP3在富含亮氨酸重复序列（LRR）结构域、pyrin结构域（PYD）和PYD-NACHT接头结构域被磷酸化。Y861和S3位点的NLRP3磷酸化可阻断NLRP3活化，而c-Jun氨基端激酶1 （JNK1)介导的S198位点的NLRP3磷酸化可诱导其活化。然而，介导S3磷酸化的激酶尚不清楚，抑制JNK1可能会由于各种其他细胞信号传导过程而引起脱靶效应。此外，NLRP3泛素化可诱导其失活，因此，促进NLRP3降解或抑制其去泛素化或可提供另一种限制NLRP3活性的方法。多种潜在的去泛素化酶抑制剂正在研发中，这些药物是否适用于房颤还需要进一步研究。

抑制NLRP3炎症小体下游信号传导可能另一种潜在的治疗方法。然而，缺乏特异性可能是这种方法的主要问题所在，可能会导致免疫抑制和感染。例如，IL-1β在免疫过程中发挥重要作用，阻断IL-1β可导致免疫抑制。此外，NLRP3以外的炎症小体也产生这种细胞因子，可能导致药物的疗效或特异性受限。

2.抑制IL-1β

IL-1β是一种由NLRP3炎性小体激活的促炎细胞因子，在NLRP3引起的反应中发挥作用。白细胞介素1受体（IL-1R）拮抗剂可阻断所有的IL-1R信号传导，缺乏选择性。Anakinra是一种已获批的IL-1R拮抗剂；canakinumab是一种已获批的可中和IL-1β的抗体；rilonacept是一种已获批的可与IL-1α和IL-1β结合的药物。

Anakinra适用于治疗NLRP3引起的疾病，如类风湿性关节炎，但在房颤中的使用还需要进一步研究。此外，anakinra的血浆半衰期相对较短，需要每天注射。Canakinumab已被批准用于治疗caspase相关性疾病（如动脉粥样硬化、痛风、关节炎），药物半衰期较长（26天）。但这些药物都存在明显的副反应，如注射部位炎症、注射疼痛。

3.抑制凋亡相关斑点样蛋白（ASC）和caspase-1（CASP1）

ASC是NLRP3炎症小体的一部分，可介导与caspase-1的相互作用。因此，靶向抑制ASC或可避免由NLRP3所致的病理过程。ASC也与NLRP3以外的炎症小体的功能有关，靶向ASC可能影响其他的炎症小体。此外，由于缺乏ASC的寡聚化和调节方面的知识，研发靶向ASC的药物可能具有挑战性，目前尚未研发出ASC抑制剂。

小分子caspase-1抑制剂，如VX-765和VX-740（pralnacasan）是拟肽类前药，经血浆酯酶代谢后，分别活化为VRT-043198和VRT-18858。在银屑病和癫痫患者中，这类药物处于Ⅱ期临床试验阶段，但其进一步研发因肝脏毒性而中止。此外，由于caspase-1 在其他炎症小体功能中起着关键作用，靶向caspase-1可能会增加感染风险。

4.丹参多酚酸盐

丹参多酚酸盐是一种提取自丹参的中药制剂，用于治疗心血管疾病。动物试验显示，在心肌梗死后小鼠模型中，丹参多酚酸盐可显著增强心脏功能、减少房颤持续时间和P波时限，并减轻左心房扩张、心房肥厚和间质纤维化。丹参多酚酸盐的潜在作用机制是抑制TGF-β-Smad2/3轴（与胶原沉积有关）和TXNIP-NLRP3-IL-1β/IL-18通路。

5.秋水仙碱

临床证据表明，秋水仙碱可用于治疗术后房颤和早期房颤。动物试验发现，在心房纤维化大鼠模型中，秋水仙碱（在最佳剂量0.5 mg/kg时）可减少房颤持续时间和房颤触发；还可抑制中性粒细胞浸润，并下调心房组织中的TNF、TGFB1、IL6、STAT3 和纤维化基因；此外，还可避免IL-1β介导的IL6表达，并减少NF-kB的磷酸化/活化。

参考文献：Ajoolabady A, Nattel S, Lip GYH, Ren J. Inflammasome Signaling in Atrial Fibrillation: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol. 2022 Jun 14; 79(23): 2349-2366. doi: 10.1016/j.jacc.2022.03.379.

微信扫码关注该文公众号作者

戳这里提交新闻线索和高质量文章给我们。

来源: qq

点击查看作者最近其他文章