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细胞衰老是指细胞在执行生命活动过程中，随着时间的推移，细胞增殖与分化能力和生理功能逐渐发生衰退的变化过程。细胞的生命历程都要经过未分化、分化、生长、成熟、衰老和死亡几个阶段。衰老死亡的细胞被机体的免疫系统清除，同时新生的细胞也不断从相应的组织器官生成，以弥补衰老死亡的细胞。细胞衰老死亡与新生细胞生长的动态平衡是维持机体正常生命活动的基础。
该综述由加拿大蒙特利尔大学的Stanley Nattel教授为通讯作者于2021年10月份发表在Nature Review. Cardiology期刊（最新影响因子为32.419分）上。这篇综述回顾了细胞衰老和心脏疾病的基础生物学和临床相关性，更是提出了这一领域尚需要解决的问题，现在就让我们来看一看吧。
细胞衰老，经典定义为稳定的细胞周期停滞，与胚胎发生、伤口愈合和衰老等生物学过程有关。衰老细胞具有复杂的衰老相关分泌表型（SASP），涉及一系列促炎症因子，对细胞和组织生物学具有重要的旁分泌和自分泌作用。临床证据和实验研究将细胞衰老、衰老细胞积累以及SASP成分的产生和释放与年龄相关的心脏病理学联系起来，如心力衰竭、心肌缺血和梗死以及癌症化疗相关的心脏毒性。然而，衰老细胞在这些条件下的确切作用尚不清楚，在某些情况下，已经报道了有害和有益的影响。细胞衰老与其他重要实体的关系，如心律失常和重塑，目前还知之甚少。在这篇综述中，我们总结了细胞衰老的基本生物学，并讨论了细胞衰老和SASP在心脏病中的作用。然后，我们考虑正在开发的各种方法，以防止衰老细胞的积累及其后果。这些策略中的许多都适用于体内，一些正在临床试验中研究非心脏适应症。最后，我们考虑了重要的知识缺口、未来研究方向以及对改善心脏病患者管理的潜在影响。•细胞衰老是指在受到各种应激因素损伤的细胞中观察到的一系列变化，如功能失调、DNA损伤和某些癌基因的表达，这些变化也发生在老年人的细胞中。•衰老细胞有可能通过分泌细胞因子、趋化因子、基质重塑蛋白酶、生长因子和脂质影响邻近细胞，统称为衰老相关分泌表型。•在临时压力下短暂存在于心脏中的衰老细胞可能是有益的，而衰老细胞的长期积累可能损害心脏功能并促进心脏疾病。•急性细胞衰老在心脏发育和再生中具有重要的生理作用；然而，衰老细胞在衰老过程中在心脏中逐渐积累，并导致心脏功能的年龄相关性下降。•针对衰老细胞的治疗干预有可能减轻心功能不全并改善疾病结局。•尽管越来越多的研究调查了衰老在心脏衰老和疾病中的作用，但重要的知识缺口仍然存在，特别是与靶向细胞衰老的潜在治疗益处相关的知识缺口。在发达国家，年龄是心脏病的主要危险因素，但老龄化、慢性心脏病和细胞衰老之间的复杂相互作用直到过去十年才得到重视。临床观察证据表明，细胞衰老成分与更差的心脏结局之间存在联系。例如，具有心脏毒性作用的药物，如阿霉素，上调SASP蛋白和衰老相关标志物，表明细胞衰老与心脏疾病之间存在潜在的机制联系。然而，临床使用的沙库巴曲降低心力衰竭（HF）患者血清中衰老相关胰岛素样生长因子结合蛋白7（IGFBP7）的水平。已经被细胞周期阻滞的心肌细胞的细胞衰老在心脏病发病机制中的作用仍有待充分阐明。此外，其他心脏细胞类型，包括成纤维细胞、心脏祖细胞（CPCs）、上皮细胞和内皮细胞的细胞衰老在心脏病中的作用尚未明确。最后，衰老如何成为预防和/或治疗慢性心脏病的靶点以及调控这些复杂途径的安全性尚不清楚。因此，更好地理解细胞衰老在心脏病中的作用具有巨大的潜在转化价值。在这篇综述中，我们的目标是考虑将细胞衰老与心脏疾病联系起来的可用信息，总结其重要性和文献相关性，并为未来的研究确定重要的知识空白。
1891年，August Weissman提出“死亡的发生是因为磨损的组织无法永远自我更新，并且因为通过细胞分裂增加的能力不是永恒的而是有限的”（图1），他为两个重要概念奠定了基础。
首先，与年龄相关的“磨损组织”是器官衰竭的基础，其次，通过细胞分裂进行修复是“有限的”，面对持续的磨损，这种能力的耗尽最终导致器官衰竭。这两个概念是不可分离的，静息心率（与静息血管机械应力密切相关）与哺乳动物预期寿命之间的联系就是例证。静息心率较慢的动物平均寿命比心率较快的动物长，反之亦然。经典的年龄相关心血管过程的两个例子是年龄相关的主动脉僵硬度增加导致脉压增加，以及随着年龄的增长心脏肌力减弱与心肌细胞体积密度下降。Hayflick和Moorhead在1961年对复制性衰老的开创性发现证实了生理细胞增殖有限的概念。Greider和Blackburn发现端粒酶后，Greider实验室将人类成纤维细胞中的端粒缩短与衰老联系起来，表明在人类血管中，端粒缩短与年龄有关，动脉中的端粒缩短比静脉中的端粒缩短快，心血管疾病的危险因素加速了人体动脉内皮细胞的变化，并对正常年龄有着深远的影响。然而，细胞衰老并不局限于端粒缩短。Lowe的团队取得了一项开创性的发现，即致癌RAS的表达会导致细胞过早衰老。DNA损伤、蛋白质错误折叠或线粒体功能障碍可触发应激诱导的衰老，并在肿瘤抑制中发挥作用。在2019年发表的一项研究中，端粒DNA损伤，即使在端粒缩短的情况下，也被证明会触发心肌细胞衰老。Kirkland的研究小组发现的抗衰老药物支持了动物模型中细胞衰老负荷与年龄相关疾病之间的联系。在动脉粥样硬化和tauopathy相关认知障碍的动物模型中显示了具有潜在临床相关性的解衰老药的作用；此外，一些临床试验报告了初步结果，还有更多的试验正在进行中。
图1. 细胞衰老研究的里程碑事件然而，细胞衰老可以通过内源性程序进行，并且可以是器官发生和伤口愈合（包括心脏修复）中的一个重要步骤，因此程序化衰老至少在小鼠模型中是健康的一个关键因素。因此，细胞衰老有两个方面：第一是程序性细胞衰老，参与早期器官发生、伤口愈合和修复，并作为防止肿瘤发生的保护措施；第二种是未编程的细胞衰老，通常是端粒功能障碍、毒性应激或老年损伤的结果，与免疫衰老导致的衰老细胞积累和/或克服免疫细胞介导的清除能力的指数级衰老细胞积累有关。尽管未编程的细胞衰老与许多心脏疾病（如心脏毒性、肥大和衰竭）的有害影响有关，但在一些文献（如心肌梗死）中，数据表明细胞衰老也可能具有有益作用。
衰老的细胞不再分裂。衰老生长停滞通过两种主要途径调节：p16（也称为p16INK4A）——视网膜母细胞瘤蛋白（RB）和p53——p21（也称为WAF1或CDKN1A）（图2）。这些途径的激活抑制细胞周期素依赖性激酶CDK1、CDK2、CDK4和CDK6，从而阻止RB的磷酸化，这是E2F转录因子活性启动G1-S相变相关基因表达所必需的。DNA损伤刺激DNA损伤反应途径，导致p53和p21的激活。CDKN2A基因座的老化和表观遗传抑制也会导致细胞周期抑制剂p16和ARF（在人类中也称为p14，在小鼠中也称为p19）的转录和激活。其他途径也参与细胞衰老，例如与活性氧（ROS）激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、AKT（也称为蛋白激酶B）信号途径和转化生长因子-β（TGFβ）系统有关的途径，所有这些途径都导致p15、p21和p27上调。胰岛素样生长因子1（IGF1）途径的长期激活以p53依赖的方式诱导细胞衰老。其他触发因素，如发育线索和多倍体，激活AKT、SMAD和/或RAS–RAF–MEK–ERK通路，并导致p21上调（图2）。线粒体功能障碍与细胞衰老之间存在明显的联系，但衰老是否是线粒体功能障碍的原因或后果尚不清楚。一些研究表明，功能失调的线粒体在衰老诱导中的作用不仅仅局限于ROS的产生。例如，由于线粒体吞噬功能受损而积累的受损线粒体是衰老的重要因素，相反，细胞衰老直接失调线粒体吞噬功能。一些miRNA也参与细胞衰老。例如，miR-17家族与p21和TGFβ信号的抑制有关。重要的是，衰老细胞过度表达BCL-2家族的抗凋亡蛋白，这赋予了对凋亡的抵抗。鉴于p53激活是这两个过程的核心，衰老细胞不进入凋亡的原因尚不清楚。然而，抗凋亡是衰老细胞的一个非常重要的特征，因为它解释了为什么衰老细胞会随着年龄的增长而积累。一个缺陷是p53仅在衰老细胞中部分激活，足以激活衰老相关基因的转录，如Cdkn1a（编码p21），但不能激活凋亡。与这一观点一致，p53水平通过将p53隔离到邻近PML核体的DNA损伤灶中而减弱。从这些部位释放p53的肽作为一种有效的解衰老因子，使小鼠的老旧组织恢复活力。衰老细胞主动释放多种促炎细胞因子、趋化因子、脂质和蛋白酶（图3）。图3. 不同类型心肌细胞间通过SASP的旁分泌通讯2008年，Campisi团队首次报告了SASP（图1），同年，Gil和Peeper实验室对其进行了表征。
SASP通过吸引淋巴细胞消除衰老细胞和吸引祖细胞进行修复，促进细胞外基质的重组以进行重塑和修复。在衰老的背景下，未编程的细胞衰老导致衰老细胞的积累。因此，SASP衍生产品的负荷增加，并通过旁分泌效应影响邻近细胞（图3）。图3. 不同类型心肌细胞间通过SASP的旁分泌通讯有人建议SASP应对一种称为“炎症形成”的衰老相关炎症过程负责，这是Franceschi等人首次提出的想法，代表了背景、低度、无菌性炎症，这是老年的特征，并且在心脏代谢疾病患者中过早发生（图4）。这种人类没有进化防御机制的慢性炎症对人类生理学的所有领域都是高度有害的。衰老细胞的有害影响是多方面的。衰老导致祖细胞的细胞周期停滞，从而导致组织再生能力的丧失。此外，非增殖性衰老细胞占据关键的细胞生态位，并阻止健康细胞的增殖。最后，这些细胞产生SASP，通过旁分泌效应促进组织功能障碍。衰老细胞对年龄相关性虚弱和病理学的贡献在基因工程INK-ATTAC75和p16-3MR76,77小鼠模型中得到了最清楚的证明。随后发现一些小分子药物可通过凋亡诱导衰老细胞死亡，这被认为是临床候选药物治疗发展中的一个潜在里程碑，以延缓衰老的有害生物效应。一些化合物已经过测试，一个新的治疗类别已经出现：senolytics。图5说明了用于减轻衰老细胞积累后果的方法，包括促进衰老细胞死亡、调节SASP成分的作用和防止细胞衰老。最有希望的针对衰老的药物是senolytics，它通过凋亡诱导衰老细胞死亡（图6）。
达沙替尼和槲皮素联合治疗通过抑制PI3K-AKT途径诱导衰老细胞凋亡，并改善衰老小鼠的健康和寿命。FOXO4-DRI是一种干扰FOXO4–p53结合的小肽，可中和阿霉素诱导的化学毒性，并恢复老年小鼠以及加速衰老的XpdTTD/TTD小鼠的健康、毛发密度和肾功能。BCL-2抑制剂navitoclax（ABT263）的间歇治疗可延缓小鼠动脉粥样硬化。此外，navitoclax可防止可溶和不可溶的tau蛋白的过度磷酸化，这些蛋白可导致tau蛋白病小鼠模型中的神经原纤维缠结沉积。首个测试senolytics在与衰老相关的各种慢性疾病中的安全性和有效性的临床试验正在进行中。尚未有临床研究调查使用senolytics预防或抑制与年龄相关的心血管疾病。SASP调节剂是靶向衰老细胞的另一种方法（图6）。
SASP抑制剂可以减轻SASP信号的有害后果，减少衰老诱导的炎症，而不会杀死衰老细胞。SASP干扰可通过抑制促炎症和增殖信号途径实现，如NF-κB、p38和雷帕霉素（mTOR）途径。图6仅显示了用于心脏病衰老研究的SASP调节剂。另一种潜在的治疗方法是通过缓解促衰老应激源来防止衰老（图5）。
例如，热量限制通过AMPK减少mTOR信号通路的激活来防止细胞衰老。在实验模型中，几种针对该途径的商业可用药物（例如，mTOR抑制剂雷帕霉素（西罗莫司）和AMPK激活剂二甲双胍）被证明可防止细胞衰老。用ROS清除剂可在体外防止人类细胞衰老。最后，预防糖尿病或心衰小鼠的高血压和抑制交感神经系统可减缓细胞衰老的进程。
一个重要的考虑因素是衰老对细胞的影响因细胞类型、组织和器官而异。心脏包含多种细胞类型，包括心肌细胞、内皮细胞、成纤维细胞、祖细胞、免疫细胞和上皮细胞。几项体外和体内研究表明，所有类型的心脏细胞都会随着衰老或心脏病而衰老。因此，细胞衰老对衰老相关心脏病的作用可能是多种细胞类型变化的结果。虽然细胞衰老最初被认为是分裂细胞特有的细胞周期阻滞反应，但衰老显然是对细胞应激的更普遍反应，这种应激也发生在有丝分裂后的细胞中，如心肌细胞。心肌细胞衰老的发生和作用仅在有限的研究中得到评估，需要更多的研究。衰老心肌细胞的特征是端粒区域的持续DNA损伤，与端粒长度无关，这可能是由线粒体功能障碍和氧化应激引起的。衰老心肌细胞显示经典衰老标记物如p16、p21和p53的上调，以及非典型SASP成分，包括生长分化因子15（GDF15）、TGFβ2和内皮素3（EDN3）。分裂的心脏细胞（如内皮细胞、成纤维细胞、免疫细胞和上皮细胞）衰老的特征是细胞周期停滞、DNA损伤、p16、p21和p53的上调以及SASP成分（包括IL-6、CXCL1、CXCL2、TNF、VEGF、MMP1、MMP3和纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI1））的产生。重要的是，来自不同心脏细胞的SASP产物通过旁分泌效应对健康邻近细胞产生不利影响，其后果包括成纤维细胞激活和分化、血管生成潜能降低和内皮型一氧化氮合酶（eNOS）活性降低以及促进内皮细胞中的血栓前表型，心肌细胞死亡和肥大（图3）。图3. 不同类型心肌细胞间通过SASP的旁分泌通讯关于心脏细胞衰老的现有文献的一个主要缺点是，大多数研究报告了组织水平的特性，并且没有定义衰老在各种细胞类型中的作用。重要的是，在与衰老相关的疾病中，哪些心肌细胞类型最容易衰老，哪些心肌细胞类型驱动心脏疾病的进程，目前尚不清楚。一些研究调查了细胞衰老在心脏胚胎发育和组织重塑中的作用。衰老是胚胎发生过程中的一个关键过程，即所谓的发育衰老，清除衰老细胞对形态发生非常重要。Lorda Diez等人在发育中的鸡胚和小鼠心脏的几个区域观察到衰老细胞和凋亡细胞之间的重叠，包括房室开口、流出道和室间隔。在发育中的鸡心流出道中存在许多典型的SASP成分，如TGFβ1、TGFβ2、TGFβ3、IGFBP5、IL-1β、MMP2和MMP9，这表明细胞衰老相关信号在心脏器官发生中起着积极的作用。另一个证据来自观察，即发育过程中衰老相关蛋白的异常与先天性心脏病有关。编码p53转录活性抑制剂sirtuin 1的SIRT1突变导致p53上调，导致先天性缺陷，如心脏间隔和瓣膜异常，以及围产期存活率低，突出了衰老相关信号在心脏正常结构发育中的关键作用。类似地，Pax8基因敲除的小鼠编码一种重要的小鼠心脏发育介质，随着p21和p53水平的上调，发生心脏发育不良。因此，衰老似乎与四腔哺乳动物心脏的胚胎发生有关，因此，失调的衰老信号与广泛的先天性心脏缺陷有关。老龄化是多种心脏病的主要危险因素，如左心室肥厚、冠心病、心衰和心房纤颤。越来越多的证据表明，细胞衰老在年龄相关性心脏病的病理生理学中具有重要作用（图4，表1）。心脏纤维化是一个复杂的过程，涉及心肌内细胞外基质蛋白的过度产生，并由心脏成纤维细胞的增殖和激活介导。对动物模型和人类移植心脏的研究表明，衰老过程中，衰老的成纤维细胞在心脏的纤维化区域聚集，并与心脏疾病状态相关。然而，这些细胞中衰老途径激活的机制及其功能后果仍不清楚。涉及TGFβ和NLRP3的促纤维化信号通路的激活与培养成纤维细胞的细胞衰老有关。多种miRNA，包括miR-15、miR-17、miR-22和miR-1468-3p，都与成纤维细胞衰老有关。这些miRNA具有促纤维化特性，并与许多心脏疾病有关，包括心衰和房颤。衰老成纤维细胞在心脏纤维化中的作用是复杂的，研究报告了相互矛盾的结果。一方面，大量研究表明，衰老成纤维细胞积累与纤维化之间存在关联。例如，来自Mmp14基因（编码成纤维细胞功能所需的胶原酶）敲除的小鼠模型的功能失调的成纤维细胞增加了p16和衰老相关的β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）水平，伴随着心脏胶原的积累。类似地，与非携带者相比，LEMD2基因变异（编码一种内核膜蛋白）的患者心脏纤维化，成纤维细胞衰老标志物增多。然而，在这些研究中，衰老是否在纤维形成中起到因果作用，还是仅仅是一种附带现象尚不确定。衰老小鼠中衰老细胞的整体消除（通过INK-ATTAC转基因或navitoclax治疗）减少了纤维化，表明衰老细胞在肝纤维化中的潜在因果作用。然而，这种效应是否是由于衰老的成纤维细胞或其他促进纤维化的衰老心肌细胞类型的消失尚不清楚。另一方面，一些研究表明，心脏成纤维细胞衰老可通过细胞周期停滞或抗纤维化SASP成分减少成纤维细胞增殖，从而限制纤维化。例如，内脏脂肪组织通过产生促纤维化因子，如骨桥蛋白，已被证明有助于小鼠年龄相关的心脏纤维化。在这些小鼠中，骨桥蛋白抑制导致纤维化区域p16、p21和SA-β-gal水平升高，并显著减少心脏纤维化，这表明细胞衰老可能是抗纤维化。同样，整体p16和/或p53失活会增加心肌梗死和左心室肥厚小鼠的心肌纤维化，而CCN家族成员1（CCN1）的过度表达（细胞衰老的诱导剂）在这些条件下具有抗纤维化作用。在另一项研究中，患有共济失调毛细血管扩张突变（ATM）单倍体缺乏症（一种p53信号上游激酶）的小鼠的成纤维细胞衰老减少，导致更大的心脏纤维化和左室射血分数受损。总之，这些发现表明细胞衰老在心脏纤维化中的作用是复杂的。尽管衰老细胞的整体清除似乎可以减少纤维化，但细胞衰老导致的细胞周期停滞可能会减少成纤维细胞增殖并限制纤维化。心肌肥厚是对生物力学应力的一种生理反应，导致左心室重量增加和心脏顺应性降低。虽然心肌肥厚最初是适应性的，但不加约束的肥厚可导致心衰和心脏猝死的风险增加。在细胞水平上，心肌细胞肥厚的特征是通过复杂的分子过程增加收缩蛋白的产生。有几条证据表明衰老在心肌肥厚的发展中起着积极的作用。诱导心肌细胞衰老的机制及其与心肌肥厚的关系尚不完全清楚。一些研究指出，活性氧和线粒体功能障碍是诱导心肌细胞年龄相关衰老的关键因素。提出的机制涉及线粒体内膜蛋白表达下调和活性氧生成增加，导致端粒相关DNA损伤、衰老标记物和SASP信号的出现。与其他细胞类型相比，心肌细胞不产生典型的SASP分子。心肌细胞SASP包括非典型成分，如EDN3、GDF15和TGFβ2，它们促进成纤维细胞活化、心肌细胞肥大和心脏内皮细胞功能障碍，表明心肌细胞SASP具有潜在的旁分泌作用（图3）。此外，IGF1信号通路在体内和体外都与衰老心肌细胞的SASP有关。与老年野生型小鼠相比，编码IGF1受体的心肌细胞特异性Igf1r缺失的老年小鼠心脏组织中衰老标志物和SASP成分水平降低，心脏功能更好。在另一项研究中，敲除小鼠体内编码溶酶体蛋白酶组织蛋白酶K的Ctsk可降低心肌肥厚以及心肌组织中IGF1、p21和p16的水平，表明IGF1信号传导、心肌肥厚和细胞衰老之间存在联系。一些研究已经讨论了抑制细胞衰老对心脏肥大的影响。Anderson等人使用INK-ATTAC转基因模型或navitoclax治疗来全面去除衰老小鼠的衰老细胞，这导致心肌细胞尺寸减小和纤维化，心脏功能或左心室质量没有显著变化。研究人员得出结论，细胞衰老导致与年龄相关的心肌肥大，消除衰老细胞可使心肌细胞再生，其基础是增殖标记物Ki67和EdU阳性的单核心肌细胞数量增加。非选择性干预，包括热量限制和钙增敏剂或白藜芦醇治疗，已被证明可以改善啮齿动物模型中心脏组织的衰老和心肌肥大。观察到的效应背后的确切机制正在调查中。总之，心肌细胞的衰老与心肌肥厚有关，而衰老细胞的整体清除可减少心肌肥厚。然而，与心肌细胞衰老相关的机制及其病理生理相关性需要更多的研究。癌症化疗药物和放射治疗与心脏毒性和心衰、冠心病、瓣膜病和传导系统疾病的风险增加相关。心脏毒性的机制是复杂的，涉及ROS生成、DNA损伤和心脏转录因子的失调。令人信服的证据表明，细胞衰老在介导化疗诱导和辐射诱导的心肌病中起着核心作用。一项对接受蒽环类化疗药物阿霉素治疗的患者心脏样本的研究表明，这些样本中的大多数CPC表达p16，与DNA损伤、CPC迁移损伤和活性氧生成增加有关。一些动物模型已用于研究阿霉素治疗动物心脏衰老的机制。阿霉素治疗的小鼠心脏p53水平升高，p53与Ppargc1a启动子（编码PGC1α，线粒体功能的主要调节因子）的结合增加，导致Ppargc1a表达的抑制。p53缺陷小鼠中Ppargc1a的表达得到挽救，表明细胞衰老在阿霉素治疗后线粒体功能障碍中起直接作用。此外，在体外研究中，抑制SASP产物PAI1可减少阿霉素处理的心肌细胞和内皮细胞中ROS的生成。此外，在动物模型中，PI3K–AKT通路及其下游靶点eNOS的激活在阿霉素诱导的心肌病中具有潜在的衰老抑制作用。阿霉素诱导的衰老还伴随着几种非编码RNAs的表达改变。circ-Foxo3（一种环状RNA）在小鼠体内的异位表达加剧了阿霉素诱导的心肌病并促进了心脏组织的衰老，而内源性circ-Foxo3的沉默具有相反的作用。此外，使用大鼠和小鼠的CPC进行的体外研究表明，阿霉素上调miR-34a水平，通过p53–miR-34–SIRT1轴诱导衰老，而抑制miR-34a则降低衰老标记物水平，上调SIRT1水平143144。此外，lncRNA-p21似乎通过增加p53与Cdkn1a（编码p21）146启动子的结合，部分介导阿霉素诱导的心脏组织衰老。总的来说，这些发现暗示了非编码RNA在阿霉素诱导的衰老诱导中的作用，并指出了它们的调节在预防阿霉素诱导的心脏毒性方面的潜在价值。与大量研究衰老在阿霉素诱导的心脏毒性中的作用相反，衰老在辐射诱导的心脏病中的作用尚未得到详细研究。放射治疗会导致DNA损伤，从而导致衰老反应。在INK-ATTAC小鼠模型中，胸部照射诱导心脏衰老和肥大，衰老细胞的整体清除挽救了心脏的衰老和肥大。癌症化疗和/或放射治疗的心脏毒性作用限制了其临床应用，因为在易受伤害的患者中可以安全地给予较低的剂量；与这些疗法相关的心脏毒性的预防是一个重要但尚未实现的目标。阐明细胞衰老作为一种介质的作用，并确定所涉及的关键细胞类型，可能为新的预防和/或治疗方法打开大门。此外，癌症治疗可导致即时和延迟的心脏损害。例如，暴露数年后，可能会对传导系统和阀门造成伤害；细胞衰老在延迟效应中具有特别重要的作用，这可能是衰老靶向性的。心衰由多种应激源和易感因素引起，最终导致心肌细胞进行性功能障碍和心脏无法满足身体需要。一些研究发现，细胞衰老与心衰病理生理途径之间存在相关性，提示在心衰预防和/或治疗中以衰老为靶点可能具有治疗潜力。线粒体功能障碍在HF中很常见，经常与细胞衰老有关。例如，PIM1（一种对线粒体和端粒长度具有保护作用的激酶）全面缺乏的小鼠在6个月大时发生HF，并且p16、p53和SA-β-gal水平升高，同时心肌组织线粒体结构和功能恶化。糖尿病心肌病小鼠心肌细胞和CPC中的衰老标记物水平升高，同时伴有线粒体功能障碍和心脏中ROS生成增加。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活在心力衰竭的发病机制中起着至关重要的作用。RAAS在血管衰老中的作用已被广泛研究，但只有少数研究评估了RAAS激活与心肌细胞衰老之间的关系。在糖尿病小鼠模型中，用血管紧张素II受体阻滞剂（坎地沙坦）治疗可改善心脏功能并降低心脏组织中的衰老标记物水平。另一项研究发现，在血管紧张素II诱导的心衰小鼠模型中，navitoclax治疗可全面消除衰老细胞，从而改善心功能和电生理异常。交感神经系统是心力衰竭的另一个重要的神经激素系统。在异丙肾上腺素诱导的HF模型中，具有内皮特异性p53缺陷的小鼠降低了心功能不全，表明参与了p53介导的内皮细胞衰老途径。自噬是一种蛋白质和细胞器的大量降解和再循环过程，已被确定为对衰竭心脏具有保护作用的适应性反应。细胞衰老对自噬的影响尚不完全清楚。然而，一项研究表明，在老年小鼠中，抑制PI3K可增加自噬，维持心脏功能，并降低心脏组织中p16、p21、p53和几种SASP成分的水平，这表明HF中衰老与自噬之间存在反向关系。最后，临床研究发现，血清中SASP成分（如IL-6和IGFBP7）水平的升高或外周血单个核细胞中SIRT1水平的降低与HF疾病的严重程度相关。这些分子正被积极研究作为HF患者诊断和预测的生物标志物。总之，这些发现表明衰老可能与HF的许多病理生理学途径相互作用，包括线粒体功能障碍、自噬和神经体液系统激活。然而，需要进一步的工作来确定衰老在HF中的作用、介导细胞类型以及抑制衰老是否对HF治疗具有治疗潜力。在心梗中，心肌细胞死亡是由于心肌血流需求和供应之间的严重不平衡引起的，最典型的原因是脆弱的动脉粥样硬化斑块破裂和冠状动脉继发血栓闭塞。心肌细胞死亡激活炎症级联反应，导致纤维化和瘢痕形成。虽然梗死相关纤维化是防止心肌破裂的正常修复机制，但强烈的炎症反应和过度纤维化也可能导致心力衰竭的发生。来自人类研究和动物模型的最新证据表明，细胞衰老在梗死心脏中起着重要作用。一些研究调查了导致MI后衰老的上游信号通路。在心肌梗死小鼠模型中，梗死周围区域衰老标志物的积累与线粒体分裂的关键调节因子动力相关蛋白1（DRP1）水平的升高有关；涉及的细胞类型尚未确定。在H9c2的缺氧复氧模型中，抑制DRP1可降低衰老标记物的表达，表明缺血介导的线粒体功能障碍可能触发衰老。此外，缺氧暴露的H9c2细胞中AKT–mTOR通路的激活与衰老标记物的存在相关，而该通路的失活伴随着细胞衰老的降低。因此，这些通路可能积极参与衰老的激活，并可能在缺血性心脏病中受到治疗调节。细胞衰老在心肌梗死发病机制中的作用是有争议的，因为已经报道了积极和消极的影响。在MI诱导之前，在衰老小鼠中使用navitoclax对衰老细胞进行全面清除可显著提高存活率。navitoclax治疗的小鼠在心肌梗死后也表现出功能退化的减少，这表明衰老细胞促进了不良的重塑。改善心肌梗死后心功能的常规药物治疗也降低了心肌组织中衰老标志物的表达。钙增敏剂左西孟旦改善糖尿病大鼠心肌梗死模型的心功能，并降低心肌组织中p16的表达。类似地，血管紧张素II受体阻滞剂氯沙坦部分逆转大鼠心肌梗死后的左心室功能障碍和重塑，同时降低心肌细胞中的氧化应激标记物和p16表达。相比之下，一些研究表明心肌梗死后细胞衰老具有有益的作用。在心肌梗死小鼠模型中，编码NF-κB信号上游转录因子的Gata4缺失减少了梗死周围组织中SASP成分的分泌。SASP生成减少与心肌纤维化和心肌梗死后收缩功能障碍增加相关，表明梗死周围区域的SASP成分在心肌梗死后具有抗纤维化和心脏保护作用。其他研究也提供了证据，表明心肌梗死后细胞衰老可减少心肌纤维化。与大量研究衰老在心肌梗死模型中的作用相反，只有少数研究评估了衰老细胞在心肌缺血再灌注损伤中的作用。一项研究表明，心肌缺血-再灌注后，navitoclax治疗可全面清除衰老细胞，从而改善心功能，减少炎症反应，增加血管生成。总之，大量数据表明细胞衰老与心肌缺血和梗死的后果之间存在关联。然而，许多数据显示了相关性，而不是证明因果关系，衰老在介导并发症与预防并发症方面的确切作用，以及效应对缺血、损伤或梗死阶段和心肌细胞类型的依赖性仍不明确。房颤是临床上最常见的心律失常，是一种以心房快速不规则活动为特征的心律失常。心脏衰老标志物表达增加与这些患者心房颤动进展加快和心房纤维化加重有关。然而，细胞衰老在心房颤动病理生理学中的机制作用以及去除衰老细胞对心房颤动基质发育的潜在后果尚未通过实验进行验证。与低等脊椎动物（如斑马鱼）的心脏相反，成年哺乳动物的心脏缺乏有效的再生反应，因此心肌细胞的丢失通常是一个不可逆的过程，导致不良的移行、纤维化和心衰。人们对开发再生疗法以改善心脏病患者的心脏功能非常感兴趣。注射的干细胞植入和分化为心肌细胞的程度非常有限，这表明其他机制，如旁分泌效应，解释了细胞治疗的有益作用。已经研究了不同类型的细胞用于细胞治疗介导的再生，包括间充质干细胞（MSCs）、CPC和心球来源的细胞，并且已经发现随着年龄的增长或应激而衰老。从老年人或患病心脏分离的CPC显示p16和p53水平较高，端粒较短，细胞功能受损。与健康的CPC相比，具有衰老特性的CPC促进再生和反向重塑的能力降低。相反，抑制细胞衰老可改善移植或常驻干细胞的功能和治疗能力。例如，在一项体外研究中，使用shRNA敲除p16可逆转人类CPC的衰老表型，同时减少ROS生成并增加抗氧化蛋白水平，包括细胞球蛋白、过氧化物酶氧化还原蛋白和硫氧还原蛋白1。因此，调节细胞衰老可能是一个有用的策略，以提高心脏修复和再生的细胞治疗的治疗效益。有两种方法被用来研究抑制细胞衰老是否能促进心脏再生。许多研究集中于通过INK-ATTAC介导的清除、抗衰老或敲除编码衰老相关蛋白的基因直接靶向衰老。例如，老年小鼠衰老细胞的整体消除增加了常驻CPC的数量。令人信服的证据表明，衰老细胞的耗竭可导致干细胞种群的再生（即恢复在缺乏衰老的干细胞中观察到的功能），从而产生更大的反应，诱导损伤或衰老组织的修复，并促进细胞增殖。例如，INK-ATTAC小鼠模型中衰老细胞的整体清除增加了Ki67+和EdU+心肌细胞的数量，表明刺激了心肌细胞增殖。相反，rejuvenation被提出作为对衰老细胞清除的补充治疗概念。根据这一概念，可以从衰老中拯救出来的细胞可以恢复活力，而不能恢复活力的衰老细胞可以通过抗衰老的方法被清除。或者，其他研究针对与衰老相关的分子途径，包括AMPK、AKT–mTOR和WNT途径。AMPK通路激活可提高小鼠心肌梗死模型中衰老MSC和CPC的修复能力。雷帕霉素（西罗莫司）抑制mTOR途径可减轻人和小鼠CPC的衰老并改善CPC功能。在小鼠心肌梗死模型中，IGF1的激活、AKT的激活和SIRT1的体外过度表达延缓了衰老，增加了骨髓间充质干细胞的增殖，也增加了它们改善心脏功能的能力。最后，WNT途径蛋白如WNT3A的过度表达增加了MSCs的增殖能力，而WNT拮抗剂分泌型卷曲相关蛋白1（sFRP1）的过度表达则诱导衰老标记物的增加。有人认为，驻留的心肌细胞可以被刺激进入细胞周期，增殖和再生受损的心脏。然而，此类行动的数量相关性仍然存在争议。鉴于大多数衰老诱导途径调节细胞周期，它们的操纵可能会增加心肌细胞增殖。例如，成年大鼠心肌细胞衰老诱导途径的体外沉默导致增殖标志物如Ki67、Aurora kinase B和磷酸化组蛋白H3的上调。大多数现有数据表明，衰老降低了干细胞的再生能力。然而，在斑马鱼和新生小鼠中，已经发现细胞衰老有助于冷冻损伤或心尖切除后的心脏再生，而navitoclax治疗清除衰老细胞或Tp53基因敲除使衰老失活会损害心脏再生。这些相互矛盾的观察结果的一个潜在解释可能在于活跃再生环境（斑马鱼和新生动物）和再生能力有限的成年哺乳动物之间细胞衰老的不同作用。总之，细胞衰老似乎在心脏再生中具有有利和不利作用，更好地理解衰老在这方面的作用对于开发潜在的治疗应用非常重要。关于细胞衰老在心脏病中的作用的许多关键问题仍有待解决。一些心脏病理学和过程，如心脏再生、MI、HF或癌症化疗或放疗诱导的细胞毒性，已受到广泛关注，以评估细胞衰老的参与程度（图4，表1）。
细胞衰老在其他重要领域（如心律失常，特别是房颤，以及由瓣膜性心脏病和心肌炎引起的心脏重塑反应）中的作用几乎没有得到解决。即使是广泛研究的心脏病理学，许多重要的问题仍然没有解决。特别是，各种类型的心肌细胞，包括心肌细胞、成纤维细胞、内皮细胞、脂肪细胞、心包上皮细胞和神经细胞，对衰老的相对敏感性和后果的研究很少，了解也很少。对于一些心脏疾病，如心脏纤维化和心梗，细胞衰老已被报道具有有害和有益的影响；需要澄清这些不同的发现，以及当影响抵消时，是什么决定了平衡。考虑到衰老作为许多心脏疾病的危险因素的核心重要性，更好地理解细胞衰老的作用可能对于更深入的病理生理学见解和新的治疗机会至关重要。目前的证据表明，细胞衰老对年龄相关的心脏疾病有重要贡献。然而，主要的知识缺口依然存在，特别是在各种病理学的精确效应水平以及特定心肌细胞类型中衰老的性质或作用方面。需要进一步开展大量工作，特别是考虑到老龄化是几乎所有形式心脏病发生的关键决定因素。更好地理解细胞衰老和SASP在心脏病中的重要性可能会产生新的生物标志物和治疗靶点。此外，鉴于临床应用细胞衰老消除疗法的发展，该领域的工作为心脏治疗学的突破提供了有趣的可能性。除了本文，还有更多其他精彩综述，包括经典必读综述《癌症的特征》中文版全文尽在君莲书院！君莲书院是
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