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Cell子刊:新冠病毒BA.2.75变种会成为新的毒王吗?

Cell子刊:新冠病毒BA.2.75变种会成为新的毒王吗?

健康
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虽然我国抗疫的效果显著,但架不住国际上一众国家的躺平政策,每次外国的变异株传进中国,都能在部分地区引起小范围的疫情。8月以来,已有西藏、厦门、温州、广州等多地报告奥密克戎BA.2.76变异株。该变异株呈现出隐匿性强、传播范围广等特点,我国各地区的防疫部门也是高度重视、积极应对。这一波接一波的疫情,让我们无比怀念新冠来临前的日子,那疫情结束离我们还有多远呢?
不幸的是,当我们把目光转向全球的疫情形式时,我们发现能够结束目前这一轮疫情的,可能是下一轮疫情,而在目前在国内高度流行的的BA.2.76,在全球变异株一锅粥中只能算是小角色。每隔一段时间,就会有新的突变株闯入科学家的视线,而从今年7月份以来,有这么一个变异株展现出了独特的免疫逃逸能力和受体亲和力,短时间内即在印度、尼泊尔等国家占据主流且传播范围不断扩大,获得了科学家们的高度重视[1],那就是奥密克戎BA.2.75变异株
BA.2.75于2022年7月首先在印度发现,其具有K147E、W152R、F157L、I210V、G257S、D339H、G446S、N460K等9个关键S蛋白突变,这些突变,特别是受体结合域(RBD)的突变,引起了科学家们对BA.2.75免疫逃逸能力的关注。
BA.2.75的S蛋白比BA.2多出了9个突变位点
亚伦·戴蒙德艾滋病研究中心创始人何大一教授团队最新研究[2]发现,相比BA.2,BA.2.75对单克隆抗体以及疫苗和感染诱导的血清具有更强的中和抗性,同时对人ACE2具有更高的结合亲和力,研究成果于近日发表在”Cell Host & Microbe”期刊上
使用VSV假病毒分别包装奥密克戎亚变异株BA.2,、BA.2.12.1、BA.4/5、BA.2.75,使用三个队列的血清样品进行中和抗体抗性的检测。三个队列分别是:三针疫苗接种者(mRNA-1273或BNT162b2)、疫苗接种+BA.1感染康复者、疫苗接种+BA.2感染康复者,结果显示,BA.2.75对血清中和抗体的免疫逃逸能力强于BA.2,但弱于BA.4/5。使用VSV假病毒包装的BA.2逐个模拟BA.2.75的9个点突变,发现BA.2.75对血清中和抗体的免疫逃逸能力的增强来自于K147E和N460K位点,而R493Q回复突变会增加血清中和抗体对BA.2.75的作用。
血清样本对K147E和N460K的中和活性低
研究人员又使用了23种针对奥密克戎S蛋白的单克隆抗体来测试BA.2.75的中和抗性。参与测试的单克隆抗体包括已获临床批准的治疗抗体,如REGN10987(imdevimab)、 REGN10933(casirivimab)、 COV2-2196(tixagevimab)、 COV2-2130 (cilgavimab)、 LY-CoV555(bamlanivimab)、CB6(etesevimab)、Brii-196(amubarvimab)、 Brii-198(romlusevimab)、S309(sotrovimab)、LY-CoV1404 (bebtelovimab)。结果显示,相比BA.2,BA.2.75对1类和3类RBD抗体表现出了更强的免疫逃逸能力,但对2类RBD抗体如COV2-2196和REGN10933等显示出更强的敏感性,这和正在全球范围内流行的BA.4和BA.5不同,BA.4/5能够耐受COV2-2196和REGN10933而对REGN10987等抗体较为敏感,体现出了奥密克戎突变株免疫逃逸的复杂性。值得注意的是,BA.2.75是第一个对bebtelovimab表现出明显耐药性的变异株。
同样,研究人员逐个检测了9个S蛋白点突变对BA.2.75抵抗单克隆抗体能力的影响,发现G446S和N460K位点是BA.2.75对1类和3类RBD抗体抗性的主要来源,而R493Q回复突变增加了BA.2.75对1类和3类抗体的敏感性。
N460K位点是BA.2.75对1类和3类RBD抗体抗性的来源之一
最后,利用表面等离子体共振(SPR)实验,研究人员发现较其它突变株,BA.2.75与受体ACE2的结合亲和力显著增强,这与先前北京大学免疫学家曹云龙团队的研究结果[3]一致。

BA.2表现出和hACE2的高度亲和力
曹云龙团队于2022年7月在预印本平台bioRxiv发表的文章[3]就曾报道了BA.2.75和hACE2受体亲和度较奥密克戎家族其他成员都要高,并且对BA.5既往感染的血清中和抗体表现出很强的免疫逃逸能力,预测了BA.2.75可能成为BA.5后全球流行的又一奥密克戎亚型何大一团队本次发表的研究成果进一步锚定了影响BA.2.75免疫逃逸能力的突变位点,为我们未来对BA.2.75的防治提供了基本的认识。
从本次”Cell Host & Microbe”的文章来看,BA.2.75并没有表现出比当下流行的BA.5更强大的免疫逃逸能力,那为什么许多科学家都在担忧BA.2.75可能成为新一代的毒王呢?从数据上看,虽然BA.2.75目前全球病例仍较少,但在它的根据地印度,面对诸多强劲的对手,在不到三个月的时间里,BA.2.75已经实现了对同类的赶超,正是BA.2.75在现实世界中表现出来的战力如此惊人,我们才不得不对它加以重视,实际上,虽然BA.2.75的免疫逃逸能力不如BA.5,但它与ACE2受体的亲和力极强,这可能是它能在群魔乱舞的毒蛊中脱颖而出的原因。
数据来源:https://nextstrain.org/

在印度,BA.2.75已成为占比最高的主流毒株
更令科学家担忧的是,BA.2.75自身的突变也一直没有停下脚步,在短时间内,又继续获得了R346T、K356T、F486S、D1199N这四个S蛋白突变,这其中R346T是免疫逃逸的关键突变
数据来源:https://db.cngb.org/gisaid/
先前在许多国家就发现了S蛋白上带有R346突变的BA.4和BA.5亚变异株,如BA.4.6/BF.7携带R346T突变,BA.4.7携带R346S突变,BA.5.9携带R346I突变。还是北京大学免疫学家曹云龙团队的研究[4]表明,R346突变带给这些变异株更高的免疫逃逸能力,而仅仅这一个位点的突变,BA.5既往感染患者血清中的中和抗体对这些亚变异株的中和能力就表现出显著的下降,也就是说,BA.5既往感染产生的抗体并不能保证患者不会再次被这些亚变异株感染。
而近期在我国出现的BA.2.76也表现出了较强的传播能力,这是否需要我们担忧呢,其实相较BA.2.75,BA.2.76的表现可以算是小巫见大巫了,前面我们说到目前BA.2.75在印度独领风骚,手下败将之一便有BA.2.76,虽然BA.2.76也有R346T突变,展现出较强的免疫逃逸能力,但BA.2.75高免疫逃逸和高hACE2亲和力叠加还是让它占据上风

[1]https://doi.org/10.1016/j.ijsu.2022.106861

[2]https://doi.org/10.1016/j.chom.2022.09.002

[3]https://doi.org/10.1101/2022.07.18.500332

[4]https://doi.org/10.1101/2022.08.09.503384


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