解析CTLA-4丨联合免疫疗法中的明星，队列研究mix机制研究的好切入点
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导言：
CTLA-4或CTLA4（细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4），也称为CD152（分化簇152），免疫球蛋白超家族的成员，可作为免疫检查点并下调免疫反应，是T细胞反应的主要负调节剂；该蛋白质包含一个V结构域、一个跨膜结构域和一个胞质尾。
CTLA-4在调节性T细胞（Tregs）中表达，激活后在常规T细胞中上调，这一现象在癌症中尤其显著；当与抗原呈递细胞表面的CD80、CD86结合时，CTLA-4充当“关闭”开关。
(https://en.wikipedia.org/wiki/File:CTLA4_Crystal_Structure.rsh.png)
A,Treg 细胞通过依赖于 CTLA-4 和 CD28 的反馈回路进行自我调节
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34157302/）
B,单细胞分辨率的转化癌症糖免疫学路线图：目前公认的免疫检查点抑制剂耐药机制。
对目前使用的免疫检查点抑制剂（即抗PD1、抗PD-L1和抗CTLA-4治疗性抗体）的耐药性与缺乏有效的肿瘤T细胞浸润有关。这可能是由于缺乏肿瘤抗原、抗原呈递缺陷和缺乏T细胞活化。值得注意的是，与健康细胞中发现的不同的癌症相关糖印记（例如Tn、STn、路易斯抗原等）可以与免疫细胞中的聚糖结合受体(GBR)相互作用，从而驱动免疫抑制。
聚糖介导的免疫抑制由非经典途径促进，包括改变抗原呈递细胞的抗原摄取、加工和呈递，最终调节T细胞启动。
此外，GBRs的参与改变了免疫细胞信号传导、分化、和细胞因子对抗炎或免疫抑制表型的反应；肿瘤相关糖蛋白的异常糖基化产生新抗原，可作为肿瘤特异性T细胞的靶标。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35428302/）
B,CTLA-4和PD-L1双重阻断协同抑制原位CT26结肠肿瘤生长和转移的机制
（CTLA-4和PD-L1双重阻断协同抑制原位CT26结肠肿瘤生长和转移的机制。
抗CTLA-4抗体导致CD8+和CD4+T细胞增加和Treg细胞减少，伴随着与IL-1α、IFN-γ、IL-2和IL-表达增加相关的促炎Th1反应12.PD-L1阻断诱导转为促炎M1巨噬细胞，与MRC-1、PD-L1、Tie2和ARG1表达降低相关。联合CTLA-4和PD-L1阻断对免疫微环境的额外协同作用通过iNOS表达的最强增加和COX-2、IL-4和TARC表达的最强降低是显而易见的。而且，双重免疫检查点阻断诱导基质反应，显着增加成纤维细胞积累和胶原沉积，并轻微增加VEGF-A和VEGFR2表达，这可能表明疾病稳定或肿瘤的代偿反应以诱导治疗抵抗。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31412307/）
CTLA-4抑制剂作为免疫检查点抑制剂，在抗肿瘤、自身免疫疾病、感染的治疗中有显著疗效，已经上市的药物为伊匹木单抗（Ipilimumab）；使用CTLA-4抑制剂与其它免疫疗法联合，是免疫治疗的热门，比如抗PD-1/CTLA-4联合免疫疗法、纳武利尤单抗联合疗法，均有良好临床治疗效果；
CTLA-4研究一直以来都是顶级期刊、基金资助、临床研究、药物研发上市的多重热点。
CTLA-4研究成果17.4%发表在9分+期刊，13.4%发表在24分以上期刊；并且最近几年的论文发表数量增速堪比火箭。绝对是万众瞩目的热点。
为了解目前在CTLA-4领域的研究进展，我们对发表的论文做了全面解读，以找到这方面的研究热点及哪些期刊喜欢CTLA-4研究，目前最活跃的研究机构、最有影响力研究人员、最重要的研究论文等。
检索数据库：Medline
检索工具：文献鸟/PubMed
检索时间：April 25, 2022
检索及分析机构：Healsan Consulting LLC（美国恒祥咨询）; Stork（文献鸟）
检索词：CTLA-4*[Title]
CTLA-4论文发表的
全球已经在CTLA-4领域发表了8,931篇Medline收录的文献；文献鸟则检索到8,901篇，对其中的8,881篇进行分析。
时间分布显示，可以看到针对CTLA-4的研究论文数量，2018年有136篇，2021年为595篇。
国家分布可以看到，美国发表的文章数占40.6%；
中国发表的研究论文数量为1,278篇，占14.4%，排在第二位；
德国、日本和意大利分列第三到五位。
德克萨斯大学MD安德森癌症中心、纪念斯隆凯特琳癌症中心、布莱根妇女医院、马萨诸塞州总医院、华西医院等是发表论文最多的医院。
研究热点基因和相关疾病
CTLA-4研究
的关键词
可以看到发表CTLA-4相关研究最多的五个杂志是J Immunol (IF=5.4)、 Front Immunol (IF=7.6)、 J Immunother Cancer (IF=13.8)、 Cancers (Basel) (IF=6.6)、 Eur J Immunol (IF=5.5) 等。
这些期刊的影响因子、分区、接受时间等如下所示。
国际CTLA-4研究论文中
最有影响力的学者。
学者影响力是基于
学者在该领域的论文影响因子总分。
的经典论文
所以我们通过大数据分析找到高引用论文，即领域内的经典论文。
从下图可以看出CTLA-4研究领域论文的爆发，及经典论文的分布。
如果我们只看最近发表的重要论文时，可以看到2021、2022年新发表的论文中，既有对疾病的长期跟踪临床研究，也有新药研发、基础医学技术、机制研究，
涉及的病症主要包括黑色素瘤、胃食管癌、胰腺癌、恶性胸膜间皮瘤、转移性非小细胞肺癌、宫颈癌、（晚期）移行细胞癌、炎症相关抑郁症、慢性HBV感染、免疫治疗相关肝炎、肝硬化急性失代偿；
涉及的研究方法、研究重点包括临床II期研究、队列研究、抗PD-1/CTLA-4联合免疫疗法、低剂量照射、二线治疗、联合化疗、纳武利尤单抗、易普利姆玛、巴替利单抗、泽弗利单抗、阿巴西普、派姆单抗MAPK抑制剂、BTK抑制剂、HMGCR/p38信号通路下调、糖酵解、MDSC、HLA-G、多组学分析、免疫检查点阻断毒性、T细胞特征、肿瘤中Treg稳定性的丧失、识别反应和耐药性的预测因子、肠道微生物群特征、免疫检查点靶向抗体的剂量和时间表优化、修剪自激活T细胞来维持免疫稳态等。
CTLA-4研究
问题是：如何开始呢？最简单的方法：从模仿，到超越。
基础研究学者：比如哈佛医学院的Sharpe, Arlene H发表的CTLA-4信号与自身免疫疾病、肿瘤免疫治疗副作用作用机制相关的系列研究论文。
临床科学家：可以参照哈佛医学院的Boussiotis, Vassiliki A；纪念斯隆凯特琳癌症的Wolchok, Jedd D发表的关注黑色素瘤、PD-1、免疫治疗，T细胞代谢重编程、体细胞突变的个体化临床治疗相关的系列研究论文，机制结合临床研究，由浅入深。
而最容易的切入点还是经典一套：A因子/蛋白通过B信号通路途径调控了（抑制/增强）CTLA-4从而抑制/增强了C疾病/细胞的D功能。比如这篇文章标题的描述。
小结：
通过针对CTLA-4论文的大数据分析，我们可以快速了解该领域研究的总体势态、研究热点、重要机构、突出学者、经典论文及这些论文发表的期刊分布。
1）CTLA-4研究，目前是医生科学家最好的切入时机。一方面，CTLA-4的机制已经比较清楚；另一方面，目前针对CTLA-4在不同类型的肿瘤、感染、自身免疫反应，及并发症的干预效果研究还远远不够。
2）针对CTLA-4研究，目前发表了8,931篇Medline论文，且论文数量快速增长。且有非常高的比例发表在高质量期刊上。美国、中国、德国、日本和意大利在CTLA-4研究中处于领先。
3）CTLA-4研究发文最多期刊是J Immunol (IF=5.4)、 Front Immunol (IF=7.6)、 J Immunother Cancer (IF=13.8)、 Cancers (Basel) (IF=6.6)、 Eur J Immunol (IF=5.5) 等。有17.4%的研究发表在影响因子大于9分的期刊,13.4%发表在24分以上期刊。
4）CTLA-4研究领域广泛，除了包括肿瘤本身的免疫治疗，还包括感染、自身免疫反应等领域。
5）针对CTLA-4研究最有影响力的论文，已经由机制探索、细胞和动物实验，转向临床转化和研发。
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